化学药物研究中有关药学方面的技术问题(1).pptx

化学药物研究中有关药学方面的技术问题 ---李 眉 ;; 一．化学药物原料药制备研究的技术要求 ;（一）概述;2、原料药的管理;;3、原料药制备工艺在药物研发中的地位;4. 原料药制备工艺技术要求的目的;(二)原料药制备研究的一般过程;六个阶段;（三）原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点;主要内容;1. 合成路线的选择与设计要有依据强调：合理性;美国FDA关于原料药制备工艺指导原则;（1）主要步骤;新的化学实体;结构已知的药物;实例1. 头孢类△2异构体;可能的反应机理如下： ;; 实例2：仿制的喹诺酮药物： 碳酸二乙酯 碳酸二甲酯; 原甲酸三乙酯 原甲酸三甲酯;（2）技术评价的重点;（3）申报资料中存在的主要问题; 2、起始原料、试剂和有机溶剂要有标准强调：规范性;;(1) 起始原料的选择原则:;美国FDA关于原料药制备工艺指导原则中对“原料”的要求;美国FDA关于原料药制备工艺指导原则;实例: 6APA“开环”过程;;;;手性中心引入的三种方式:;（2）溶剂、试剂的选择原则:;（3）内控标准的制订;内控标准应重点考虑以下几个方面;（4）申报资料中主要存在的问题; 3、合成中间过程要进行控制强调：可控性;;（1）对中间体的控制;FDA对于主要中间体的归纳;化学药物原料药制备研究的技术指导原则;;;评价的重点;（2）工艺条件的控制;例1. 温度的影响;;例2. 光照的影响;例3. pH的影响;美FDA关于原料药制备工艺指导原则对工艺流程图及操作步骤要求;操作步骤;;原料药粗品的分离、纯化;（3）申报资料中主要存在的问题;;手性药物生产工艺申报资料及审评要点 （药审中心）;;合成多肽类药物药学方面的技术要求及审评要点（药审中心）;① 起始原材料;;;② 一般的合成方法;a. 液相法：;b. 固相法：;c. 多肽的修饰：;d. 多肽的纯化：;;③ 反应进程的控制方法;④ 中间体纯度的控制方法;生化药物工艺研究中应注意的问题（药审中心）;;生化药物的制备方法;生化药物的分离纯化方法：;须注意的几个问题：;;;;;4．有机溶??残留量要进行检测第一类溶剂：避免使用第二类溶剂：限制使用;;;;(2) 需关注的几个问题;(3)申报资料中存在的主要问题;5. 工艺的研究要强调优化与放大 强调：中试规模;(1)目的、意义;(2)中试放大的主要任务：;;(3)明确工艺优化是一个动态的过程;(4) 重视中试规模的评价;ICH对中试生产规模定义:;中国药典2005版附录(征求意见稿);新的技术指导原则:;美国FDA关于原料药中试生产的技术指导原则;;;;;(5) 作好工艺数据的积累和分析;;(6)关注杂质的分析、研究工作;(7) 申报资料中存在的主要问题;（四）结论;二.化学药物制剂研究的技术要求;主要内容;（一）概述;;;??;;;（二）处方研究的一般原则及评价要点;1. 剂型的选择要有依据 ;（1）药物的理化性质和生物学性质;;;;（2）临床治疗的需要;;;;;;;(3) 临床用药的安全性与顺应性;;;(4)其他因素:制剂工业化生产的可行性、难易性，生产成本等;2. 辅料的筛选要优化;(1)主药与辅料的相容性要进行研究;;;相容性研究;DTA（差示热分析法）;DSC（差示扫描量热法）;（2）辅料的选用要择优;a. 要符合药物的作用机制;b. 要符合剂型的特点和要求;c. 要研究辅料理化性质对制剂的影响;d. 要关注可能发生的不安全因素;（3）辅料的来源要规范;; ;;;;;;;例：蛋黄卵磷脂质量标准的比较;（4）辅料的用量要合理;;例:静脉注射剂使用EDTA-2Na的考虑;3. 处方的研究考察要全面;;（三）制剂工艺研究的一般原则及评价要点;1. 制备工艺的选择;(1) 剂型的因素;片剂的制备工艺;胶囊剂的制备工艺;;（2）药物的理化性质;;（3）拟达到的质量指标;2. 工艺参数的确定;常见的工艺参数;;;3. 工艺的验证;(1) 工艺研究阶段的验证;制剂基本评价项目;;例:脂质体制备工艺的参数确定及验证;(2) 放大生产对工艺的验证;;美FDA关于药物脂质体的技术指导原则;;（四）药品包装材料（容器）选择的要求;内包装选择应考虑的因素：;;;;内包装的选择要求;;(五) 申报资料中存在的主要问题;;三.化学药物原料药结构确证研究的技术要求;;主要内容;(一)结构确证在新药研究中的意义和重要性;(二) 结构确证研究的一般原则和要求;1. 结构确证研究的主要对象;;2.结