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细胞周期的调控 之 cyclin-Cdk 复合体 2 Copyright ? 2012 Andy Guo. All rights reserved 。 cyclinD-Cdk cyclinE-Cdk cyclinA-Cdk cyclinB-Cdk1 cyclinB-Cdk1 G1 S G2/M M 细胞增殖是生命的基本特征，种族的繁衍、个体的发育、机 体的修复等都离不开细胞增殖。细胞增殖是通过细胞周期来实 现的，细胞各个时期的结构、功能及生化特征的变化都是按照 一定的时序性受到不同因素的调节。 人类细胞周期蛋白线 性结构示意图 实心方框代表“ cyclin box ” 方框代表“ destruction box” 圆形框代表“ PEST 序列” 细胞周期蛋白 Cyclin 细胞周期蛋白依赖性激酶 Cdk 细胞周期蛋白依赖性激酶为一类必须与细 胞周期蛋白结合，才具有激酶活性的蛋白激酶， 通过磷酸化多种与细胞周期相关的蛋白， Cdk 在细胞周期调控中有着关键作用。在不同的 Cdk 分子结构中，均含有一段相似的激酶结构 域，其中有一小段序列保守性高，是介导激酶 与周期蛋白结合的区域。在细胞周期的各阶段， 不同的 Cdk 通过结合特定的周期蛋白，使相应 的蛋白质磷酸化，由此引发或控制细胞周期的 一些主要事件。 5 Copyright ? 2012 Andy Guo. All rights reserved 。 G1 期中 cyclin-Cdk 复合物的作用 细胞在生长因子的刺激下， G1 期 cyclin D 表达，并与 CDK4 、 CDK6 结合，使下游的 蛋白质如 Rb 磷酸化，磷酸化的 Rb 释放出转 录因子 E2F ，促进许多基因的转录。 Cyclin D 与 CDK 结合使 Rb 释放结合的转录因子 E2F 6 Copyright ? 2012 Andy Guo. All rights reserved 。 S 期中 cyclin-Cdk 复合物的作用 每 个 细 胞 周 期 仅 启 动 一 次 DNA 复 制 DNA 的复制是由起始复制点开始的，散布在 染色体上。在细胞周期中，起始复制点上结合有 复 制起始点识别复合物（ ORC ），其作用就象一个 停泊点，供其它调节因子停靠。 CDC6 是其中的一个调节因子，在 G1 期 CDC6 含量瞬间提高， CDC6 结合在 ORC 上，在 ATP 供能 下，促进 6 个亚单位构成的 MCM 复合体 和其他一些 蛋白结合到 ORC 上，形成 前复制复合体（ pre- RC ），之后， cyclinA-Cdk 复合物利用其激酶活性 可使 ORC 发生磷酸化，有此激活复制起始点， DNA 合成启动。 在 DNA 复制启动之后， cyclinA-Cdk 复合物进 一步作用（对前复制复合体磷酸化），阻止了 DNA 再次进行复制，因为 S-CDK 将 CDC6 磷酸化， 使其脱离 ORC ，磷酸化的 CDC6 随后被 SCF 参与的 泛素化途径降解； S-CDK 还可以将某些 MCM 磷酸 化，使其被输出细胞核。其它一些 CDK 也参与阻 止 pre-RC 的再次形成，从而保证了 DNA 的复制当 且仅当一次 。 7 G2/M 期中 cyclin-Cdk 复合物的作用 G2 期晚期形成的 cyclinB-Cdk1 复合物，在促进 G2 期向 M 期转换的过 程中起着关键作用，该复合物又被称为成熟促进因子（ maturation promoting factor ， MPF ），意为能促进 M 期启动的调控因子。 在 G2 期晚期 , MPF 活性发生显著的升高，因为此时 cyclinB 表达 达到峰值， Cdk1 在与其结合之后，原处于磷酸化的 Tyr15 ，经 Cdc25 蛋白作用发生去磷酸化，而 Thr161 位点则保持其磷酸化状态， Cdk1 活性由此被激活。 MPF 活性增高，促进了 G2 期向 M 期的转换。 8 Copyright ? 2012 Andy Guo. All rights reserved 。