（优质课件）以EGFR为靶点的抗肿瘤药物.ppt

* pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶  这类化合物对EGFR酪氨酸激酶也具有高度的选择性。 * CI-1033—一种不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 PKI 166--在体内实验中，口服应用并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。 PD 158780--吡啶并嘧啶的一种衍生物，能有效地对抗EGFR家族的所有成员。  * 单克隆抗体(MAb) * 与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体与EGFR结合时，具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的细胞通路是一种具有极高特异性的作用方式。 * 表达EGFR的健康细胞具有较低的更新率，单克隆抗体在这类正常细胞上的作用是很小的。 单克隆抗体能与配体竞争性结合EGFR，抑制配体激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促进EGFR的内吞和降解，从而起到抗肿瘤效应。 * EGFR靶向抗体： C225(又名Cetuximab,Erbitux)为目前唯一获准上市的新型人- 鼠单克隆嵌合抗EGFR 抗体 * 体外研究资料表明，C225能阻断EGF诱导的EGFR磷酸化，并促进EGFR的内吞降解，进而减弱下游信号通路的传递。同时它还可以通过下调VEGF等相关因子间接抑制血管生成和肿瘤转移。 C225与其它化疗药物还有相加或协同作用。 * I期临床试验显示，C225能达到与EGFR完全结合的效应。 II期临床试验显示，C225单药或与放化疗联合治疗EGFR高表达肿瘤如肾细胞癌、头颈癌、胰腺癌、结肠癌具有显著疗效。 * 其他尚在研究的EGFR靶向抗体包括： ABX-EGF、MDX447、EMD72000（Matuzumab）、Mab425及MINT5等。 * 其它 1.免疫导向疗法 配体-毒素和免疫毒素联结物 2.基因治疗 反义核苷酸策略 * 配体-毒素和免疫毒 素联结物 * 配体-毒素和免疫毒素联结物分别由抗表皮生长因子受体（EGFR）的抗体或EGFR配体与强效的细胞毒素（例如：假单胞菌外毒素A或蓖麻毒素）通过联结反应而生成。 这些联结物与EGFR结合后进入细胞内抑制蛋白合成并诱导细胞死亡。 ? * 能直接作用于EGFR的配体-毒素联结物包括heregulin/neu分化因子、EGF或转化生长因子（TGF）-α与多种毒素而通过结合反应而生成的产物。 这些合成物在体外实验、裸鼠和人类恶性肿瘤异种移植物实验中都表现出抑制肿瘤的作用。 * 进一步的引起关注的发展是一种融合蛋白的开发，这种蛋白是一种EGFR配体与酪氨酸激酶（TK）抑制剂的合成物。 例如，人类表皮生长因子（EGF）与genestein的合成物，genestein是一种天然的酪氨酸激酶抑制剂，它能在低浓度的条件下快速地发动细胞凋亡。 * 反义核苷酸策略 * 反义寡聚核苷酸是人工合成的小片段单链DNA或RNA，它具有与某些mRNA互补的序列并与之结合从而抑制其翻译成相应的蛋白质，例如：表皮生长因子（EGFR）或它的某一个配体。这种方法具有很高的敏感性并有可能用于疾病的治疗，包括抗癌治疗。 * EGFR靶向的反义寡聚核苷酸与细胞毒性药物同时应用于人类结肠细胞株时，可以抑制细胞增生，诱导凋亡。同样在体外实验中，抗EGFR寡聚核苷酸也能抑制乳腺癌和胃癌细胞株的生长，同时在体内实验中EGFR反义RNA能抑制人类头颈部的鳞状细胞癌（SCCHN）。