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紫杉醇类抗肿瘤药物简介 紫杉醇类抗肿瘤药物 紫杉醇 多西他赛 紫杉醇脂质体 白蛋白结合型紫杉醇 紫杉醇研发过程 年代 进展 1958 NCI开始大规模植物药研发筛选 1967 发现紫杉醇抗癌活性 1968 从红豆杉中分离出紫杉醇 1971 完成结构鉴定 发表作用机制 1983 临床I试验 1985 临床II期 1991 临床III期 1992 FDA批准上市 []陈力,黄亮张伶俐紫杉类药物的研发现状及治疗卵巢癌的研究进展中华妇幼临床医学杂志20117(5)488-492 紫杉醇简介 紫杉醇:二萜类化合物[2 最早由太平洋红豆杉的树皮 中分离。 ◇3800棵紫杉树中方可分离提 纯得到紫杉醇约25kg。 对于成树:树皮树叶树根c30 树干种子)心材。 Ph2 CAH Paclitaxel (Taxol [2]Wani M, Taylor H, Wall M et al. Plant antitumor agents VI The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia. J Am Chem Soc, 1971, 93: 2325-2327 药理作用 ☆研究证明3其抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其生物碱 ◇新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合,抑制解聚,保 持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。 ◇体外实验证明紫杉醇具有显著的放射増敏作用,可能是使 细胞中止于对放疗敏感的G2和M期 [3]Nicolaou KC, Dai WM, Guy RK. Chemistry and biology of Taxol Angew. chem. Int Ed Engl, 1994 33:15-44 独特作用机制 POLYMERIZATION PROMOTES Th274 TUBUUND MERS Paclitaxel MICROTUBULES a23 His227 DEPOLYMERATION B-tubulin Fig, 4. Mechanism of action of paclitaxel 3位与β- tubulin n末端的1-31氨基酸残基结合 2位与β- tubulin217-233氨基酸结合 7位与β- tubulin Arg282结合 适应症 1、与铂制剂联合应用治疗卵巢癌。 2、常规治疗失败后的转移性卵巢癌和转移 性乳腺癌的治疗 3、非小细胞肺癌( NSCLC)。 4、与阿霉素、环磷酰胺联合治疗结节阳性 乳腺癌。 用法用量 ★推荐剂量为135-175mg/m2 ★静脉输注持续3h以上 ★每3周重复一次。 药代动力学 ★双室模型。 ★血清蛋白结合率为89%。 ★肝脏是主要代谢部位。 药效问题 紫杉醇水溶性很差 0.77mM/L 使用增溶剂:聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇