药物化学 喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类抗菌药物 数字化教材.docVIP

药物化学专业教学资源库 药物化学专业教学资源库 喹诺酮类抗菌药物 数字化教材 院（部） 食品药品学院 教研室 药品技术 教 师 潍 坊 职 业 学 院 药物化学专业教学资源库 PAGE PAGE 1 PAGE PAGE 1 第一部分 喹诺酮类药物的结构 喹诺酮类（4-quinolones），又称吡酮酸类或吡啶酮酸（pyridone carboxylic acid）类，是人工合成的含4-喹诺酮基本结构的抗菌药，或者是指含有4-喹诺酮类母核的合成抗菌药物，它由吡啶酮酸并联苯、吡啶或嘧啶等芳香环组成。 第二部分 喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类药物的开发可以追溯到抗疟药物氯喹的发现，通过对其结构改造，得到的7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸具有抗菌作用。 喹诺酮类（quinolones）药物按问世先后可分为四代： 第一代是1962 年合成的萘啶酸（nalidixic acid），因吸收差、毒性大、抗菌作用差，已被淘汰。 第二代是1973 年合成的吡哌酸（pipemidic acid）等，主要用于革兰阴性菌引起的泌尿道和消化道感染。 第三代是20 世纪80 年代以来问世的氟喹诺酮类（fluoroquinolones），如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星等。 有文献将20 世纪90 年代后期至今生产的氟喹诺酮类称为第四代，如莫西沙星、吉米沙星（gemifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）等。 第三代和第四代是当前临床上治疗细菌感染性疾患非常重要的药物。 一、第一代喹诺酮类药物 1962年，美国Sterling-Winthrop研究所的Lesher等人发现了第一个喹诺酮类抗菌药物萘啶酸（nalidixic acid，7-甲基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸），是第一代喹诺酮类药物的代表，为窄谱抗菌药物。 1962年~1969年，为第一代喹诺酮药物的发展时期，主要通过改变药物结构以扩大抗菌谱，提高生物利用率和分布性能等。 （一）代表品种 第一代喹诺酮类药物具体品种有萘啶酸（Nalidixic acid）和吡咯嘧啶酸（Piromidic acid）等，因疗效不佳现已少用。 （二）抗菌作用 第一代喹诺酮类药物主要对革兰氏阴性菌有活性，对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无活性。在治疗肠道，泌尿道感染方面起了一定作用。如只对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、肠杆菌属及流感嗜血杆菌的部分菌株具有抗菌活性，对淋病奈瑟菌亦具抗菌活性，但对假单胞菌属、不动杆菌属和葡萄球菌属等革兰氏阳性球菌均无抗菌活性。体内易被代谢和失活而被淘汰，当前已经很少在临床治疗中使用。 二、第二代喹诺酮药物 1970年~1977年为第二代喹诺酮药物的发展时期，主要通过对药物结构进行改造，调整药物的油/水分配系数，从而改善其在体内的转运、分布及抗菌活性。 （一）代表品种 第二代喹诺酮类抗菌药物的代表品种有奥索利酸、吡哌酸和西诺沙星等。吡派酸于1973年合成，1979年应用于我国临床。 1 吡哌酸 8-乙基-5-氧代-5，8-二氢-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸 2 恶喹酸（Oxolinic Acid，又名奥索利酸） 1-乙基-6，7-亚甲氧基-4-喹啉酮-3-羧酸 1-乙基-6，7-亚甲二氧基-4-喹诺酮-3-羧酸 5-乙基-5，8-二氢-8-氧代[1，3]-二氧戊环并[4，5-G]喹啉-7-羧酸 3 西诺沙星（Cinoxacin，恶喹唑乙酸，新恶酸） （二）抗菌作用 第二代喹诺酮类抗菌药物的抗菌活性优于第一代，抗革兰氏阴性菌强于第一代，且对绿脓杆菌有效，对革兰氏阳性菌作用差。 第二代喹诺酮药物在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。但是，第二代喹诺酮抗菌药物对中枢神经系统副作用较多，已弃用。 三、第三代喹诺酮类药物 1978年~1996年为第三代喹诺酮类药物的发展时期，在6位引入氟原子，7位多为哌嗪或类似物及衍生物。先后开发了一系列氟代或多氟代喹诺酮类药物。 （一）代表药 1 诺氟沙星 诺氟沙星又名力醇罗片、淋克小星、诺氟沙星、力醇罗、氟哌酸、淋沙星、淋克星。 1978年通过结构改造，在喹啉环第6位上引进了氟原子，合成出第一个含氟的喹诺酮类药物——诺氟沙星 (norfloxacin，NFLX，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸）。1979年，诺氟沙星在日本获得专利。 80年代初Koga等结合吡哌酸 （pipemidic aci