程虹—首都医科大学附属北京安贞医院—肾性贫血发病机制新认识.pdfVIP

肾性贫血发生的新机制 程虹 首都医科大学附属北京安贞医院 肾内科 贫血是终末期肾脏病 （ESRD）尿毒症患者最常见的血液系统并发症，主要是由于促红 细胞生成素的合成减少、红细胞的寿命缩短和炎症等因素所致。新近研究表明，缺氧诱导因 子亦参与贫血的发生。 一、促红细胞生成素 （EPO）的合成减少 EPO 主要由肾脏的成肌纤维细胞样间质细胞产生，也称纤维原细胞；还有肾脏近曲小 管上皮细胞、肾皮质和髓质外缘肾小管周围毛细管内皮细胞产生。EPO 促进红系祖细胞分 化和增殖，并在调节组织供氧方面起着非常重要的作用。对尿毒症患者来说，随着慢性肾脏 病 （CKD）的进展和肾功能的丧失最终导致EPO 产生不足。 二、红细胞的寿命缩短 尿毒症患者的贫血一般表现为正细胞、正色素性红细胞减少和血红蛋白浓度降低。 红细胞寿命的缩短可能存在如下几个因素： 1、尿毒症患者的血浆存在氧化还原状态和炎症状态 氧化应激是尿毒症患者自身固有的状态，尿毒症血浆总的抗氧化能力强，但血液透析 （HD）后会下降。 2、尿毒症患者的红细胞红细胞的膜组成和特性发生改变 研究发现，尿毒症状态下的红细胞脆性增加、表面负电荷减少和顺应性下降。 目前在尿毒症患者红细胞的抗氧化能力的研究结果有矛盾之处，但共同点是尿毒症患者 的红细胞存在氧化损伤，主要表现为病理性活性氧 （ROS）蓄积以及存在RBC 膜蛋白和脂 质的氧化修饰。 三、炎症 除了上述炎症对尿毒症患者血浆和红细胞的影响，炎症还促进肝细胞产生铁调素增加， 铁调素结合到铁转运蛋白（FPN），减少巨噬细胞向发育中红细胞的铁转运 （铁扣押），导致 红细胞发育障碍，进而导致贫血。炎症过程中，除铁调素外，TLR2、TLR6、脂质运载蛋白， 乳铁蛋白均可导致铁扣押。 四、缺氧诱导因子 （HIF） HIF 为转录调节因子，其基本结构为螺旋-环-螺旋结构的异源二聚体。HIF 由易变的 HIF-α亚基和结构性表达的HIF-β亚基结合组成。α亚基分为3个亚型，α1、2、3，故HIF 有 3个亚型，HIF-1和HIF-2 是主要的低氧基因反式激活的亚型，HIF-3 的功能目前尚不清楚。 1、CKD 患者具有组织氧供不足的特点，可以激活HIF。在CKD 患者中，HIF-1和HIF-2 均被激活。在CKD 的发展过程中，产生EPO 的细胞 （REPs）可能转分化为肌成纤维细胞， 导致产生EPO 能力丧失，出血贫血。在REPs 转化过程中，TGF-β1信号转导可能导致EPO 基因的过甲基化，减少HIF-2 相关的EPO 反式激活，导致EPO产生减少。 2、低氧刺激红细胞生成，HIF-2 诱导血浆EPO 水平增加时，HIF-PHD 氧敏感通路可以 优化铁摄取和利用，来适应骨髓增加的红细胞生成所需的更多的铁需求。HIF-2 可调节二价 金属转运体 （Dmt1）基因表达增加，以及十二指肠细胞色素b 还原酶 （Dcytb）基因表达增 加。HIF-2 通路的激活可抑制铁调素的产生，增加肠细胞上铁转运蛋白 （FPN）表达，从而 增加铁摄取和代谢。 3、骨髓的低氧信号转导：低氧和HIF-PHD 通路可直接作用于骨髓。低氧可刺激EPO 受体表达，调节Hb 合成通路上的成分，调节干细胞稳定，细胞系分化及成熟。 总之，肾性贫血的原因是多因素的，机制是错综复杂的，还需要进一步的挖掘和探 讨。