环状氮杂多肽的合成与应用.pdfVIP

中文摘要 摘 要 多肽是一类具有独特生物活性的天然分子，是药物发现的重要来源。多肽类 药物具有独特的优势：活性广泛、靶点选择性高、特异性强、系统毒性较弱，在 体内不易蓄积。但是由于多肽分子在药代动力学方面的内在缺点，如生物稳定性 差、半衰期短、膜渗透性差、生物利用度低导致其在药物发现中的应用受到限制。 如何通过化学手段来提高多肽的稳定性，改善其亲和力并提高生物利用度是多肽 药物发展中的重要挑战。环肽在多肽药物发现中具有重要地位，通过形成具有环 状结构的多肽分子，可以提高多肽分子的生物稳定性及靶点选择性，同时具有生 物利用度提高的优点。氮杂多肽是含有氮杂氨基酸的一类多肽类似物，在氮杂多 肽中含有一个或多个氮杂氨基酸，通过对氨基酸的 α-碳用氮原子取代，使氮杂氨 基酸具有了一个氨基脲的结构单元，能够增强其稳定性。由于氮杂多肽对蛋白酶 降解的生物稳定性提高，因此，氮杂多肽是一类在药物发现中具有广泛应用前景 的多肽类似物。基于环状多肽和氮杂多肽两类多肽类似物的优点，本研究拟探索 氮杂环肽的合成与应用，以期开发新型的氮杂环肽合成方法，同时发现具有良好 生物活性的氮杂环状分子，开发具有应用前景的药物分子。 本论文第一部分是探索氮杂四元环肽的合成方法，拟利用氮杂氨基酸可能在 肽内诱导 β-转角构象这一性质，促进具有刚性结构的小环类肽的合成。通过选择 具有酪氨酸酶抑制活性的天然环状四肽 Cyclo-[Pro-Tyr-Pro-Val]作为模板，引入氮 杂氨基酸。探索具有构象限制的刚性四元氮杂环肽的合成方法，以期建立一种具 有刚性构象的小环类氮杂环肽的合成方法，克服小环类多肽环化的难题。另一方 面，通过将该方法应用于一系列氮杂四元环肽的合成，以期发现具有成药性的氮 杂四元环肽。 本论文第二部分以对 p53-MDM2/MDMX 相互作用具有双重抑制效果的活性 多肽PDI 为模版，结合氮杂多肽及订书针肽的结构优点，设计与合成PDI 肽的氮 杂订书针肽类似物，探索氮杂订书针肽在多肽药物发现中的应用。通过系统性的 研究氮杂多肽类似物的合成与活性，以期发现氮杂订书针肽这一结构新颖的多肽 类似物的结构活性关系。为氮杂多肽药物的发现提供新颖的途径。 本研究结合氮杂多肽与环状多肽两种多肽的修饰策略，为多肽药物的研究与 开发提供了一种新的思路，希望可以推动氮杂多肽在药物发现中的研究和应用。 关键词：多肽化学；多肽合成；氮杂多肽；多肽类似物；固相合成 I 英文摘要 Abstract Peptides are a class of natural molecules with unique biological activities and are important sources of drug discovery. Peptide drugs have unique advantages: broad bioactivity, high target selectivity, strong specificity, weak systemic toxicity, and difficulty accumulating in the body. However, due to the inherent shortcomings of the peptides in pharmacokinetics, such as poor biostability, short half-life, poor membrane permeability, and low bioavailability, the use of peptides in drug discovery is hampered. How to improve the stability of peptides by chemical modifications, improving their affinity and bio