《兽医药剂学》课件：第四章 药物制剂的稳定性.pptVIP

第四章 兽药制剂的稳定性 谢书宇 教学目标与要求 掌握：药物制剂稳定性的意义和内容，影响药物制剂降解的因素及稳定化方法，药物稳定性试验方法。 熟悉：药物稳定性的化学动力学基础，制剂中药物的化学降解途径。 了解：新药开发中药物系统的稳定性研究。 重点：影响药物制剂降解的因素、稳定化方法。 难点：降解动力学。 教学内容 概述 药物稳定性的化学动力学基础 制剂中药物化学降解途径 兽药制剂的稳定性因素及稳定化方法 药物稳定性试验方法 第一节 概 述 一、概念 兽药制剂从制备到使用期间保持稳定的程度，一般包括化学、物理和生物学三方面。 二、研究意义 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用（氨基水杨酸-氨基酚； 吗啡氧化生成伪吗啡或N-氧吗啡），故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。 剂型的科学设计；提高制剂质量；保证用药的安全和有效，预测有效期。 三、研究内容 药物制剂稳定性包括化学、物理和生物学三个方面： 化学稳定性：是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性：制剂的物理性能发生变化：如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。 生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 三、研究内容 考察处方因素(如辅料、pH、离子强度、活性剂等)和环境因素(如湿度、温度、光线、包装材料)对兽药稳定性的影响，从而筛选出最佳处方。 四、研究药物制剂稳定性的目的与意义 探讨影响药物制剂稳定性的因素； 提高制剂稳定性的措施； 研究药物制剂稳定性的试验方法； 制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础  化学动力学是研究化学反应的历程和外界条件对反应速率影响的科学。20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。通过化学动力学的研究可以获得药物化学反应速率、反应机制及影响因素等信息，进而对制剂中药物的稳定性进行预测。 一、化学动力学 反应速度与反应级数 反应速度常数 反应级数 当n＝0，dC / dt = k, 零级反应； 当n＝1，dC / dt = kC, 一级反应； 当n＝2，dC / dt = kC2, 二级反应； …………………………………… 二、反应级数 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 (一) 零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为 1/2C0=C0 - k0 t1/2 浓度时间方程： 半衰期： C=C0 - k0 t t1/2=C0 /2 k0 T0.9=C0 /10k0 有效期： 0.9C0=C0 - k0 t0.9 （二）一级反应 凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应，其微分速率方程为 通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。 （伪）一级反应 微积分得： 半衰期 有效期 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。 （四）二级反应 伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。 （三）伪一级反应 二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 一) 阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程 大多数反应，温度对反应速率的影响比浓度更为显著。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式。 式中, A—频率因子；E—为活化能；R—为气体常数。上式取对数形式为 lg k= +lgA或 lg （二）药物稳定性预测 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lg k对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间