药物合成技术 羰基α-位卤取代 羰基α-位卤取代.pptxVIP

; 受羰基吸电子取代基的影响，羰基α-H比较活泼，在酸（包括Lewis酸）或碱（无机或有机碱）催化下，可被卤原子取代生成α-卤代羰基化合物。由于α-卤代羰基化合物具有良好的反应活性，常作为药物合成的中间体，所以，该类反应的应用非常广泛。 常用的卤化试剂有卤素、硫酰氯、N-卤代酰胺、次卤酸等。常用的溶剂有四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等。;1．反应机理;（2）催化剂 酸催化常用的催化剂是质子酸或Lewis酸，卤化反应的速度取决于烯醇化速度。 碱催化常用NaOH、Ca（OH）2等无机碱，也可用有机碱，前者较多。 ;（2）羰基化合物α-碳上取代基的影响 在酸催化下，不对称酮的α-卤代主要发生在与给电子基相连的α-碳原子上，因为给电子基有利于酸催化下烯醇化及烯醇的稳定化。 羰基α-碳原子上连有卤素等吸电子取代基时，反应受阻，所以，在同一个碳原子上引入第二个卤原子相对较困难。利用此性质，可以制备同一碳原子的单卤代产物。如氯霉素中间体（18）的制备。; 碱催化则相反，α-卤代易发生在与吸电子取代基相连的α-碳上，因为吸电子取代基有利于碱催化下α-碳负离子的形成。当羰基α-碳原子上连有卤素等吸电子取代基时，反应变得容易，所以，在碱催化时，若在过量卤素存在下，反应不停留在α-单卤代阶段，易在同一个α-碳上继续进行反应，直至所有的α-H原子都被取代为止。; 对于1，3-二羰基化合物来说，若用CF3SO2Cl作为温和氯化剂，在有机碱存在下于有机溶剂中反应，则可在活性亚（次）甲基上进行卤取代反应，得到收率良好的单或多氯代物。而在同样条件下，用NCS（NBS）或溴素作卤化剂，则收率很低。;（3）新型卤化试剂与选择性卤取代 四溴环己二烯酮（19）、5，5-二溴代-2，2二甲基-4，6二羰基-1，3-二恶烷（20）及其类似物5，5-二溴代丙二酰脲（21）、三氯氰尿酸（TCC，22）等为新型的、选择性的卤化试剂。;这些试剂的特点和用法分别如下：卤化试剂（19）用于对α，β-不饱和酮的α′-卤取代反应中，能够减少双键加成副反应。它在少量HCl或HBr气体 催化下，以生成稳定的三溴苯酚为动力，促使4位碳-溴键断裂，生成的溴正离子向α，β-不饱和酮的α′位的C-H作亲电取代，得到收率良好的α′-溴代α，β-不饱和酮（23）。;卤化试剂（20）和（21）的特点是亲电活性大，不需要任何催化剂，反应条件温和，只得到单溴代物，且在反应中不生成卤素分子和卤化氢，特别适用于对酸、碱敏感的酮。其区域选择性也较高，溴取代主要发生在烷基取代较多的α碳上。;卤化试剂（22）可在温和的条件下对羰基α位及苄位、烯丙位进行氯代反应。其区域选择性也较高，氯取代主要发生在烷基取代取代较多的α碳上。;2．醛的α-卤取代 在酸或碱催化下，醛的α-H都可以被卤原子所取代，但容易发生缩合副反应。为了得到预期α-卤代产物，最经典的方法是将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反应。; 对于无α-H的芳醛，可利用这一性质，用卤素直接取代碳原子上的氢质子，生成相应的酰卤。;3．羧酸或其衍生物的α-卤取代 羧酸的α-H活性较小，其卤取代不如醛、酮容易，需在硫、磷或三氯化磷等催化剂存在下才能进行。; 然而，酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯类的α-H活性较大，可以直接用卤素或其他卤化试剂进行α-卤取代反应。所以，对于羧酸的α-卤取代，一般需先转化成酰氯或酸酐，然后用卤素或N-卤代酰胺等酰化试剂进行酰化。 利用此方法时，制备酰卤和卤代两步反应可以在同一反应器中一次完成，不需纯化酰卤中间体。象这样，中间产物不用分离和纯化，可以直接进行下一步转化的操作方式俗称“一勺烩”方法，具有方便、实用、操作工序少等优点，如己二酸的卤化反应。; 饱和脂肪酸酯的α-卤代反应，可在强碱作用下生成活性较大的烯醇β-碳负离子，然后和卤素温和地进行反应，生成良好收率的α-卤代酯。;