生物技术免疫原性和免疫毒性.ppt

生物技术药物的免疫毒性和免疫原性 研究 Kaiyong LIU 华南农业大学  生物技术药物 ·生物技术药物 包括体内诊断、治疗与预防用途 来源于细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞 蛋白质、多肽及其衍生物、核酸 如细胞因子、生长因子、融合蛋白、酶、激素、单抗、载 体等 特殊性 结构、生产工艺、保存条件、同源性、作用靶点明确等固 有的特点  免疫毒性/免疫原性 ·免疫毒性 是指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或自 身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药 物)或不相关(如部分抗肿瘤药物)。 ·免疫原性 指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋巴细胞 的性质。  免疫毒性研究內容· ·常规的免疫毒性指标包括 白细胞总数及其分类计数 球蛋白和白/球比值 补体水平 淋巴器官/组织的大体解剖 胸腺和脾脏的器官重量 免疫病理:胸腺、脾脏、引流淋巴组织  免疫毒性研究內容二 ·额外的免疫毒性试验( additional studies),如 (1)常规免疫毒性检测结果提示免疫毒性,感染↑ (2)受试品的结构,与已知免疫调节剂相似 3)药代动力学结果:原型药或代谢产物在免疫组织 蓄积 4)适应症:如用于抗HV药物 (5)药理作用:常对免疫系统有影响  常规的免疫毒性检测结果 引流淋巴组织检查 图猴经口免疫HV-BPV假病毒后回肠粘膜下集合淋巴小结 A:对照组,B:高剂量组  常规的免疫毒性检测 免疫抑制/增强 全血细胞变化、白细胞变化或淋巴细胞变化等。 免疫器官重量改变或组织学检查显示相关器官或 组织细胞密度变化 血清免疫球蛋白变化 用药组感染发生率升高 用药组肿瘤发生率增多(除遗传毒性、激素效应或 肝酶诱导外)  额外的免疫毒性试验内容 免疫功能检测 如T细胞依赖的抗体反应、NK细胞活性、 CTL活性、细胞因子表达、巨噬细胞/中性 粒细胞功能、皮肤超敏反应、宿主抵抗力 研究) 免疫表型检测 依据免疫学理论和具体靶分子种类  额外的免疫毒性试验方案 增设卫星组、增加免疫学指标或改变给药方案等。 发育免疫毒性:在成年动物中发现免疫抑制作用后, 需要评价发育免疫毒性作用,如观察母代暴露于药 物后仔代的淋巴系统、血液系统、细胞因子等,两 种以上功能检测等。不仅是免疫抑制! 常规阶梯或分层或标准试验组合不一定合理,需个 体化