西医药理学第二十八篇内酰胺类抗生素.ppt

19.04.2020 药物代谢动力学 1 β - 内酰胺类抗生素 β - 内酰胺类抗生素是指化学结构中具 有 β - 内酰胺环 的一类抗生素，包括 青霉素 类、头孢菌素类及新型β - 内酰胺类 。此类 抗生素抗菌范围广、抗菌活性强、毒性低、 疗效高、且药物品种多，故在临床上应用 广泛。 第二十八章 19.04.2020 药物代谢动力学 2 化学结构相似： C N O R 1 C 6 H C 5 H S C C H 3 C H 3 C N C H O H C O O R 2 6 A P A 酰 胺 酶 作 用 点 青 霉 素 酶 作 用 点 B A 1 2 3 4 R 1 C NH S N O O R 2 COO - 7 1 2 3 4 5 6 头孢菌素的基本结构 为 7- 氨基头孢烷酸 （ 7-ACA ） 青霉素类的基本结构 为 6- 氨基青酶烷酸 （ 6-APA ） 19.04.2020 药物代谢动力学 3 抗菌机制相似： （ 1 ） 通过β - 内酰胺环与细菌胞浆膜上的 青霉素结 合蛋白 （ penicillin binding proteins ， PBPs ）结 合，抑制细胞壁的 粘肽 合成，造成细菌 细胞壁缺损 ，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、 死亡； （繁殖期杀菌剂） （ 2 ）促发自溶酶活性，使细菌溶解。 19.04.2020 药物代谢动力学 4 ① 产生β - 内酰胺酶 （青霉素酶、头孢菌素酶） ------ 水解酶。 ② 缺乏自溶酶，使菌体自溶减少。 ③牵制机制 --- β内酰胺酶与药物结合。使之停 留在胞浆膜外而不能到达作用靶位（ PBPs ）发 挥抗菌作用。 ④ 改变菌膜通透性，使该类抗生素不能进入菌 体内。 ⑤加速药物外排。 ⑥ 改变 PBPs ，使β内酰胺类对 PBPs 亲和力降低。 【耐药机制】 19.04.2020 药物代谢动力学 5 第一节 青霉素类 本类基本化学结构是 由母核 6- 氨基青霉烷 酸（ 6-APA ）和侧链 （ CO-R ）组成。母核 6-APA 由 β - 内酰胺环 （ B 环） 和饱和 噻唑环 （ A 环） 骈和而成，为 抗菌活性必需部分， β - 内酰胺环破坏后， 抗菌活性即减弱或消 失；侧链则主要与抗 菌谱、耐酸、耐酶等 药理特性有关 19.04.2020 药物代谢动力学 6 ? 天然青霉素 ：从青霉菌的培养液中提取， 即生物 合成，有 F 、 G 、 K 、 X 及双氢 F 等 成分，其中以 青霉素 G 性质稳定，抗菌作用 强，产量高，用于临床； ? 半合成青霉素 ：用人工合成的不同基团取 代了天然青霉素母核上的侧链而获得。 19.04.2020 药物代谢动力学 7 ? 青霉素 G 简称青霉素，其侧链为苄基，故又 名 苄青霉素 。青霉素 G 是从青霉菌培养液中 提取的一种抗生素，常用其钠盐或钾盐， 其 粉剂 在室温中稳定，易溶于水；但 水溶 液 极不稳定，20℃放置 24h ，抗菌活性迅速 下降，且可生成与变态反应有关的降解产 物青霉烯酸和青霉噻唑等，故应临用现配。 酸、碱、醇、重金属及氧化剂 均可破坏青 霉素，使其抗菌作用减弱或消失，应避免 配伍应用。 一、天然青霉素 青霉素 G （ Penicillin G ） 19.04.2020 药物代谢动力学 8 【体内过程】 1. 不耐酸，口服吸收少且不规则 ，肌 注易吸收，有效血药浓度可维持 4-6h 。 2. 分布广，不易透过血脑屏障，但在炎症 时可达到有效浓度。 3. 几乎以原型从肾排泄（肾小管分泌）。 与丙磺舒合用，可与青霉素 G 竞争肾小管分 泌。 19.04.2020 药物代谢动力学 9 【抗菌作用】 青霉素 G 抗菌谱较窄，对多数革兰阳性菌、 革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌均有强大 抗菌作用。对多数革兰阴性杆菌作用较弱， 对立克次体、真菌、病毒、原虫无效。 1. 革兰阳性球菌 溶血性链球菌、肺炎链球 菌、草绿色链球菌、不产生青霉素酶的金 黄色葡萄球菌（金葡菌）对青霉素高度敏 感。但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐 药，肠球菌敏感性较差。 2. 革兰阳性杆菌 破伤风梭菌、白喉棒状杆 菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等皆对青霉 素敏感。 19.04.2020 药物代谢动力学 10 3. 革兰阴性球菌 脑膜炎奈瑟菌对青霉素高 度敏感，淋病奈瑟菌对青霉素耐药已较普 遍，但仍有部分敏感。 4. 螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归 热螺旋体对青霉素高度敏感。 5. 放线菌 放线菌对青霉素敏感。 抗药性 最易对青霉素产生抗药性的细菌是金葡 菌，产生抗药性的机制是产生了青霉素酶 19.04.2020 药物代谢动力学 11 抗菌特点： 1. 对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌 作用弱； 2. 对 G