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肿瘤的分子靶向治疗 Molecular targeted therapy 马鞍山市人民医院肿瘤科 张丰林 肿瘤治疗发展趋势 分子靶向治疗的概念及分类 应用分子靶向药物应注意的问题 常见靶向药物介绍 问题与展望 一、肿瘤治疗发展趋势 多学科综合治疗 生物治疗成为必要的手段之一 靶向治疗成为生物治疗的新热点 肿瘤生物学特征 二、分子靶向治疗（21世纪肿瘤治疗的策略） 分子靶向治疗概念（Molecular Targeted Therapy） 定义: 肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。可分为：器官靶向、细胞靶向、分子靶向。 分子靶向治疗（Molecular Targeted Therapy） 是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。 其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导中重要的酶或蛋白质。 广义的分子靶向则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。 肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成 信号传导抑制剂新治疗策略 单抗类药物抑瘤示意图 人类表皮生长因子受体家族 人类表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER/erbB） HER活化的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化，当细胞恶变时HER或其配体过表达，从而通过自分泌（Autocrine）或旁分泌（Paracrine）方式刺激细胞形成失控性增殖，并且启动多种蛋白水解酶和促血管生成因子（如VEGF）的表达，从而加速癌细胞转移。一般来说，HER过表达的肿瘤患者通常预后较差。 HER家族共有4个成员，包括HER1（EGFR/erbB1），HER2（neu/erbB2）,HER3（erbB3）和HER（erbB4）, 具有高度同源性及相似的结构:能与特异性的配体结合的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细胞内酪氨酸激酶部分,但在能结合的配体及酪氨酸激酶活性上有所差异,HER1/EGFR的配体包括表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-α（transforming growth factor-α,TGF-α）、二性调节素（Amphiregulin）、β-细胞素（Betacelluin）、表皮调节素（Epiregulin）、结合肝素的EGF样生长因子（Heparin-binding EGF-like growth factor）等;HER3/erbB3，HER4/erbB4的配体包括神经调节素（Neuregulin）、Heregulin、Betacelluin等；HER2/neu则尚没有已知的配体。HER家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异源二聚体，在ATP存在的条件下通过细胞内片段的酪氨酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的配体与不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差异，借此形成HER受体生物学功能的多样化。 ErbB受体家族和配体 靶向治疗的主要方式 内分泌治疗 单克隆抗体与单抗偶联物 小分子激酶抑制剂 基因治疗 肽疫苗与核酸疫苗 理想的靶向治疗候选药 能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻求找到原发灶及转移灶； 不影响正常组织及正常细胞； 既进入肿瘤组织内部； 无免疫障碍； 分子靶向药物的特点 具有非细胞毒性和靶向性； 具有调节作用和细胞稳定性作用； 临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）； 毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxic）药物有很大的区别； 与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。 分子靶向治疗的靶点 细胞受体 信号转导 细胞周期 血管生成 肿瘤内科治疗的靶点 传统靶点 DNA本身—— 烷化剂 DNA合成的前体——抗代谢物 细胞分类—— 多数植物油 微管蛋白——紫杉类 内分泌——激素类 ER／PR受体——三苯氧胺、依昔美坦 芳香化酶——来曲唑、瑞宁得 新靶点 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)——格列卫、吉非替尼、厄罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼 新生血管VEGF 小分子化合——索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼、恩度 单克隆抗体—— 贝伐单抗 调控基因—— 曲妥珠单抗 EGF受体 小分子化合物—— 吉非替尼、厄罗替尼 单克隆抗