（推荐精选）制药工艺学：紫杉醇生产工艺.ppt

* * * * * * * * * * * * 在甲醇中混合、搅拌，室温下反应4h。 紫杉醇生产工艺 工艺质控 2、N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺）的制备 * 基础四元环的合成 紫杉醇生产工艺 cis-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮 * 投料比：亚胺:乙酰氧基乙酰氯:三乙胺为1:2:3， 条件：低温（-20℃），反应8－10 h。 环加成产物为单一顺式或反式异构体，产物的立体构型取决于亚胺上取代基的类型。 取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时，环加成产物为顺式。 紫杉醇生产工艺 工艺质控 3、基础四元环的制备 * 氧化四元环(cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮 )的合成 水解四元环(cis-3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮 )的合成 * 氧化反应：投料比为基础四元环:硝酸铈铵为1:5（质量比）。 水解反应：投料比为氧化四元环:硝酸铈铵为1:3（摩尔比），溶剂为饱和碳酸氢钠-甲醇溶液。室温下反应。 4、氧化四元环与水解四元环的制备 分离纯化方法对收率的影响。 碳酸钠、饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯重结晶。 水、饱和亚硫酸氢钠溶液和饱和碳酸氢钠洗涤，旋转蒸发，得到白色固体，用乙酸乙酯-正己烷重结晶。 第一种方法碱用量较大，产品损失重，时间长，萃取液变黑，影响收率。 第二种方法，洗涤较少，简化操作，提高收率，产品晶型和纯度较理想。 紫杉醇生产工艺 工艺质控 * 硅化四元环(cis-3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮 )的合成 * 投料比：水解四元环:三乙基氯硅烷为180:250，室温下反应8－12 h。 保持反应体系的单一性，防止其它具有较强酸性或亲电性试剂的介入。 反应所需的各种试剂都要经过严格的处理，除去其中所含水分和醇类，只有这样才能保证较高的收率。 5、硅化四元环的制备 紫杉醇生产工艺 工艺质控 * 对接四元环(cis-1-苯甲酰基-3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮)的合成 * 投料比：四元环:苯甲酰氯:三乙胺为 2:1 :2。室温下反应8~12 h。 必须不断除去反应中生成的HCl，以防止其与亚氨基生成盐，加入了三乙胺来中和生成的HCl。 必须要保证整个反应体系的单一性，不可混入其它的能被DMAP催化的活性物质。 反应时可加入过量的PhCOCl以保证3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基-2-吖叮啶酮的完全转化。 6、对接四元环的制备 紫杉醇生产工艺 工艺质控 * 巴卡亭III（Baccatin III）的保护 以Et3Si作为巴卡亭III的7-羟基保护基； 以吡啶为溶剂； 巴卡亭III与三乙基氯硅烷的摩尔比为1:40 Baccatin III O H O A c O H O O O O H O O C H 3 O P h E t 3 S i C l / P y O H O A c O H O O O O T E S O O C H 3 O P h 7-TES-Baccatin III 6.3.2 母环的保护 * 巴卡亭III的保护：选择性保护母环7-OH、10-OH，使侧链与13-OH反应，合成过程关键步骤。 三乙基氯硅烷为保护剂，得到单一的反应产物。 投料配比及反应时间有很大的影响：巴卡亭III与三乙基氯硅烷为1:20，24 h以内无产物。投料比为1:30，24 h，得到产物，但仍有大部分巴卡亭III未反应。投料配比为1:40，反应时间60 h，巴卡亭III完全转化为产物7-三乙基硅巴卡亭III。 母环原料保护的质量控制 紫杉醇生产工艺 工艺质控 * 10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB)的保护 OH O 18 HO C 6 H 5 COO HO O OC