内质网应激与细胞凋亡.pptVIP

杨 远 行 细胞凋亡的概念 细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由 基因控制的细胞自主的有序的死亡。 细胞凋亡是一个主动过程，它涉及一 系列基因的激活、表达以及调控等作 用。 细胞凋亡的概念 线粒体内的DNA 不发生断裂，核仁裂 解，进而细胞膜内陷将细胞分割成多 个细胞凋亡小体，最后凋亡小体被邻 近组织识别、吞噬或自行脱落，离开 生物体。 细胞凋亡途径 内质网的概念 内质网在细胞内分布广泛， 是细胞内 重要的细胞器，根据内质网膜上是否 附着核糖体，将内质网分为粗面内质 网和滑面内质网两种。内质网内膜面 积占细胞所有膜结构的50%，体积占 细胞总体积的10%。 内质网的概念 内质网具有非常重要的生理功能，不 仅是合成的蛋白质折叠和运输以及细 胞内钙离子储存的主要场所，同时也 是胆固醇、类固醇以及许多脂质合成 的场所。 内质网应激反应 1.内质网应激反应的定义 2.未折叠蛋白反应（UPR） 3.未折叠蛋白反应信号传导  内质网应激反应的定义 当新合成的蛋白质错误折叠时以及蛋白质由内质网向高尔基体转运等过程受阻时，非折叠或错误折叠的新合成的蛋白质在内质网中大量堆积，或者是Ca2+平衡状态的打破，都会损伤内质网的正常生理功能，称为内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）  未折叠蛋白反应（UPR） 内质网应激引起内质网功能紊乱，内 质网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白的 堆积等，其中由蛋白质堆积所引起蛋 白质合成减少、内质网降解功能增强 等后续反应，称为未折叠蛋白反应 （unfolded protein response，UPR） 未折叠蛋白反应信号传导 UPR为保护性反应，当内质网处于应 激状态时，UPR 可激活3 种转录子， 引起未折叠的和错误折叠的蛋白在内 质网内沉积降解。 未折叠蛋白反应信号传导 内质网应激诱导细胞凋亡 未折叠蛋白反应是细胞的保护性反 应，然而，这种反应是否能够恢复内 质网稳态，取决于刺激的强度和持续 的时间。如果刺激过强或持续过久， 这些反应不足以恢复和维持内质网稳 态，则启动程序性死亡，走向细胞凋 亡。 内质网应激诱导细胞凋亡的途径 小结 内质网应激介导的细胞凋亡是一种新 的凋亡途径，不同于死亡受体信号途 径和线粒体途径。短期的内质网应激 有保护细胞的作用，但是长期的内质 网应激将激活一些凋亡信号分子如 CHOP、JNK、Caspase，而诱导细 胞凋亡。 * * 细胞凋亡与内质网应激 细胞凋亡及其途径 内质网及内质网应激 内质网应激诱导细胞凋亡的途径 小结 细胞凋亡 内质网途径 死亡受体 活化途径 线粒体 损伤途径 新的 凋亡途径 细胞凋亡及其途径 内质网及内质网应激 内质网应激诱导细胞凋亡的途径 小结  分泌性 蛋白质 内质网 折叠 高尔 基体 细胞浆 泛素-蛋白酶 降 解 ERAD BIP/GRP78等 三种伴侣分子 细胞膜 特定位置 UPR RERK/PEK IRE1/ERN1 ATF6 IRE1 磷酸化 有内切 酶活性 XBP1mRNA XBP1S 增强BIP 活性 结合 UPRE EDEM转录 内质网内未折叠 蛋白降解 IRE1途径 PERK 磷酸化 eIF2α磷酸化 mRNA翻译减少 蛋白质 合成减少 ATF4合成增加 CHOP增多 凋亡 PERK途径 ATF6 进入高尔基体 S1P,S2P 进入细胞核 与ERSE结合 分子伴侣增加 CHOP增加 凋亡 未折叠蛋白减少 ATF6途径 细胞凋亡及其途径 内质网及内质网应激 内质网应激诱导细胞凋亡的途径 小结 ESR Caspases 通路 CHOP 通路 JNK 通路 PERK-Eif2α-ATF4 CHOP 激活 GADD34 激活 ERO1 激活 DR5 抑制 Bcl-2 凋亡 CHOP 通路  ESR calpain 钙离子 Caspase-7 Caspase-12 凋亡 Caspases 通路 只与ESR介导的凋亡有关 活化IRE1 TRAF2 IRE1-TRAF2-ASK1 激活JNK 凋亡 JNK 通路 细胞凋亡及其途径 内质网及内质网应激 内质网应激诱导细胞凋亡的途径 小结 *