氯吡格雷抵抗[借鉴].pptVIP

多数文献以氯吡格雷治疗后血小板聚集度下降＜10％判定为氯吡格雷抵抗(resistance)或无效(nor-responder)，10-30%为低效(semi-responder),＞30%则认为有效(responder) 现有资料提示，约10％-63%的患者接受常规氯吡格雷治疗（300mg负荷剂量继以75mg/d维持）时不能达到足够的抗血小板作用 发生率 Gurbel PA, et al. Circulation. 2003; 107: 2908-2913. Angiolillo DJ, et al. J Invasive Cardiol. 2004; 16: 169-174. Lau WC, et al. Circulation. 2004; 109: 166-171. Mobley JE, et al. Am J Cardiol. 2004; 93: 456-458. Lepantalo A, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 476-483. Matetzky S, et al. Circulation. 2004; 109: 3171-3175. * 精品PPT·可编辑借鉴 Matetzky等1的研究显示，40％的氯吡格雷抵抗患者发生了缺血性心血管事件，包括：STEMI、ST、ACS等，而其他患者中仅6.7% Muller等2的报道中2例（105例患者中）支架内亚急性血栓形成均为氯吡格雷抵抗患者 临床意义 1. Matetzky S, et al. Circulation. 2004; 109: 3171-3175. 2. Muller I, et al. Thromb Haemost. 2003; 89: 783-787. * 精品PPT·可编辑借鉴 发生机制 氯吡格雷作用机理 血小板激活途径 * 精品PPT·可编辑借鉴 氯吡格雷抵抗或无效的可能机制 表1 氯吡格雷抵抗或无效的可能机制 外源性机制 患者依从性差 氯吡格雷剂量不足 与CYP3A4有关的药物间相互作用 内源性机制 遗传变异性 P2Y12受体多态性 CYP3As多态性 ADP释放增加 其它血小板激活通路 儿茶酚胺 P2Y1依赖性通路 P2Y12非依赖性通路的上调（血栓素、TXA2、胶原） Nguyen TA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1157-1164. * 精品PPT·可编辑借鉴 尽管口服后氯吡格雷的生物利用度与年龄和饮食无关 但Taubert等发现：10位健康受试者，600mg负荷剂量，抗血小板作用和药代动力学 最大抗血小板作用与血浆中氯吡格雷原形、羧基化代谢物、巯醇式代谢物的血浆峰浓度以及氯吡格雷与各种代谢物血浆峰浓度之间均存在线性关系 但不同个体间血小板抑制程度以及氯吡格雷各种代谢物的药代动力学差异却非常显著 因此作者分析后认为这种个体间的变异性与药物吸收有关 发生机制：吸收差异 Taubert D, et al. Thromb Haemost. 2004; 92: 311-316. * 精品PPT·可编辑借鉴 Lau等研究了CYP3A4活性与氯吡格雷抵抗间的关系 32例择期行支架置入术的患者口服常规剂量氯吡格雷，25位健康受试者口服450mg负荷剂量： 1.CYP3A4活性与氯吡格雷抗血小板作用间存在明显的正相关 2.增加CYP3A4活性的药物利福平可以明显改善氯吡格雷抵抗 发生机制：肝脏内代谢 Lau WC, et al. Circulation. 2004; 109: 166-171. （10位健康受试者，同时服用利福平300mg、2/d和氯吡格雷75mg/d维持6d后，3例氯吡格雷抵抗和1例反应低下的患者变为对氯吡格雷敏感） 提示氯吡格雷抵抗可能与CYP3A4活性低下有关 * 精品PPT·可编辑借鉴 Fontana等1对健康人群的研究发现，H2单倍型者对ADP诱导的血小板聚集反应性较高，推测其发生动脉粥样硬化性疾病的危险性可能会增加且对抗血小板药物的反应不佳 但是最近von Beckerath等2的研究却未能证实上述假设，416例拟行支架置入术的患者接受600mg氯吡格雷负荷剂量2h后，血小板聚集度的变化在H2和H1单倍型患者之间并无显著差异