药物分子设计..pptVIP

取代基的疏水性常数有加和性： 课件 ②碎片常数f值 前面提到的lgP和取代基疏水常数π是实验数据，一般是正辛醇——水系统中的测定值。1973年Rekker用统计学方法对已知分配系数的化合物进行处理，求出了组成有机分子的原子或片段的疏水贡献，化合物的分配系数由片段的疏水常数通过加和得到： 课件 logP与π以及f之间有以下关系： 课件 （3）液相色谱保留因子 将正辛醇涂在硅胶柱上，制成类正辛醇柱，根据测得的保留时间来估算化合物的logP值： logP=logK’+K K’=(tR-t0)/t0 式中tR为测定化合物的保留时间； t0为标准化合物的保留时间，K’称为容量因子。 优点：样品用量少，纯度要求不高，重现性较好，温度要求不高。 缺点：装备昂贵，对保留时间过长的化合物，往往由于峰形不好而影响测定的精确度。 课件 （4）薄层色谱法Rm值 采用反相薄层层析： Rm=lg(1/Rf-1), Rm=alogP+b 测定Rm值时一般用液体石蜡或正辛醇浸过的硅胶或硅藻土作固定相，用聚酰胺作固定相时也可以较好的反映药物的疏水性，流动相常用丙酮—水或甲醇—水。 优点：用药量少，迅速，便宜，一次可以测试多个化合物，对纯度要求不高。 缺点：再现性较差（受环境，如温度、湿度等的影响），另外还有样品与固定相之间相互作用的因素等。 课件 （5）复杂分子 最好的办法是直接测定法，当logP5时，直接测定法会有一定的误差，测量仪器的精度会影响其准确性，可以用分子片段法，将大分子划分成小分子，将重复的部分去掉。 课件 三、电子效应参数 Hammett提出的σ常数 lgk=lgk0+ σp σ为取代常数，其值由取代基的性质和位置决定，P由反应类型决定,取代的苯甲酸在250C水溶液电离反应p=1. 课件 σ*：脂肪族系列的取代基对反应中心的电性效应，主要是诱导效应，Taft用σ*定义这类取代基常数。 课件 碱性：X的诱导效应、立体因素 酸性：X的立体因素 系数2.48是为了使σ*与Hammett的σ值尺度接近 σ=0.45 σ* 课件 四、立体效应参数 1、Taft Es常数 Taft由化学反应特性推导出Es常数： R的电性影响很小，主要是立体方面的影响。 课件 课件 2、摩尔分子折射率（MR） 3、分子容积（MV）： MV=M/d 4、范德华半径（Vm） 课件 * * 如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为强效β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用，为钾离子通道开放剂，具有降压活性。 课件 例2：5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼（Ondansetron）广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐等副作用的5-HT3受体拮抗剂。将其吲哚环和环已酮环再稠合成环，得到的西兰司琼（Cilansetron）活性提高10倍。 课件 例3：平喘药麻黄碱的修饰 合环操作也可能引起活性发生质的变化。如将平喘药麻黄碱（Ephedrine）环合成芬美曲秦（Phenmetrazine），无支气管解痉作用，而是食欲抑制剂。 课件 环状物的开环，伴以分子剖裂的操作，常见于天然活性产物的结构简化和修饰，同时也是确定药效团的过程。 例1：镇痛药吗啡的修饰从吗啡到芬太尼不仅简化了结构，而且不含手性中心，活性也提高了80倍。 开 环 课件 雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（Allenestrol）仍是雌二醇受体激动剂，分子中的羟基和羧基在优势构象的空间位置与雌二醇的3，17-二羟基相对应。 雌二醇的开环类似物 课件 开环的分子操作有时也会导致活性降低。色满卡林（Cromakalim）为钾离子通道开放剂，具有降压活性。将其分子中的4-吡咯酮环开环后，活性降低60%。这可能是由于分子的柔性增大不利于结合的缘故。 色满卡林开环修饰 课件 烃链同系化：烃链的增长或缩短会影响化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性质的变化。同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响分子的构象。 烃链同系化、环大小改变及环位置异构体 课件 例1：影响疏水性 3-（2-烷氧基-3-哌嗪基）-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶是M1受体激动剂。当由甲氧基变换到丁氧基时，化合物的疏水性增大，与受体的亲和力（Ki）从850 μmol/L降低至17μmol/L。提示较大的烷基有利于激动作用。 课件 例2：影响立体性 如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空间的