苯佐卡因的制备具体具体实施具体预案模板模板.docVIP

苯佐卡因的实验室制备方案探究 苯佐卡因 (Benzocainum ) 是一种非水溶性的局部麻醉药 , 有止痛、止痒作用 , 主要用于创面、 溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症 , 其软膏还可用作鼻咽 导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速 , 约30 秒钟左右即可产生止痛作用 , 且对粘膜无渗透性 , 毒性低 , 不会影响心血管系统和神经系统。 1984 年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达 104 种之多 , 苯佐卡因的市场前景是广阔的。 【苯佐卡因简介】： 结构式： 大类：麻醉药及辅助药物 中文名：苯佐卡因 英文名： Benzocaine 化学名： 4-aminobenzoic acid ester 分子式： C19H11NO2 分子量： 165.19 理化性质：白色结晶粉末， Tm 80~90℃ 无臭，味微苦，后又麻痹感；与光色变黄。易溶于乙醇，氯仿，乙醚，难溶于水。 作用特点及适应症：麻醉作用较普鲁卡因弱。 【合成中间体简介】： 化学名： ethylp-nitrobenzoate 结构式： 分子式： C9H9NO4 分子量： 195.17 理化性质：无色或浅黄色针状晶体， Tm57，Tb186.3，易溶于乙醇、乙醚，不溶于水。 苯佐卡因的药理作用： 药理作用 1药理毒理 本品局麻作用比普鲁卡因弱 , 不可作浸润麻醉 ( 不溶于 ) , 局部吸收缓慢持久。水解为对氨基苯甲酸 , 在正常使用浓度 2 %～10 %时无刺激性和毒性 , 毒性仅相当于可卡因的 5 %或10 %(可卡因成瘾、价贵 ) , 局部使用最大安全量为 5g 或者 20 %溶液 25 mL。 2 药效学 抑制来自感觉神经末梢的神经冲动的传导 , 使味觉变钝 , 结构与普鲁卡因相似 , 因此它吸收缓慢 , 麻醉作用持久。 3 药代动力学 很少通过正常皮肤吸收 , 而较快通过粘膜吸收。 通过血浆胆碱酯酶代谢和较少被肝胆碱酯酶代谢。 用途 暂时缓解疼痛和瘙痒皮肤的不适 , 轻度烧伤、晒伤、创伤和昆虫叮咬。耳用制剂被用来减轻急性充血性、浓性外耳炎、游泳耳炎的疼痛和瘙痒以及耳外用。 对牙痛、咽喉痛、口腔溃疡、各种痔疮、肛裂、外阴瘙痒也是有效的 , 作为男性生殖器脱敏剂使射精缓慢。或用作导管和内镜管的麻醉润滑剂。 注意事项 有药物过敏史。皮肤剥露或重度的外伤的粘膜 , 6 岁小孩慎用。苯佐卡因可中和磺胺类抗菌药的作用。 避免全部制剂对眼睛的接触 , 当用喷雾剂时 , 小心不要吸入雾气 , 不要使喷雾剂靠近明火或烙铁和不要暴露在高温中 , 喷雾剂至少远离有影响的地区 30 cm; 苯佐卡因应用前 , 化学灼伤应被冲洗 ; 在痔制剂使用前 , 应先彻底清洁或干燥直肠部位 , 在早、晚或每次排便后经常使用 ; 制剂应贮藏于 ℃～ 30 ℃的密闭容器中。 【苯佐卡因合成路径】 以甲基苯胺 为原料，苯佐卡因的合成方法主要有： 1.1 以对甲基苯胺为原料，经酰化、氧化、水解、酯化制得苯佐卡因； 1.2 先用硫酸亚铁还原对硝基苯甲酸得对氨基苯甲酸 , 再与无水乙醇在酸性条件下酯化得苯佐卡因； 1.3 酯化与还原合并为一步进行； 1.4 对硝基苯甲酸在浓硫酸的催化下先酯化得对硝基苯甲酸乙酯 , 对硝基苯甲酸乙酯经铁粉还原得苯佐卡因。 对以上几种合成路径进行比较： 方法 1.1 所用条件较温和，但反应步骤较多，收率低。 方法 1.2 用硫酸亚铁还原生成的对氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀而混于铁泥中不易分离， 此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故其第二步的酯化反应的效率也不高，产物的收率较低。 方法 1.3 需要用到金属锡，原料昂贵。 方法 1.4 工艺成熟，原料易得，是许多药厂采用的方法。但浓硫酸因具有强 氧化性，使副反应较多，后续处理麻烦，产品色泽深，对设备腐蚀严重。上世纪 年代末， Gedye 等用微波辐射加热方法进行有机合成研究，给有机化学研究 带来一片新天地。 微波技术用于有机合成反应具有特殊的优越性。 它因具有均匀 快速、收率高、产物易分离、污染小或无污染等特点而倍受注重。为此，我们在方法 1.4 的基础上合成苯佐卡因，在酯化反应中采用对甲苯磺酸为催化剂，利用 微波辐射技术合成对硝基苯甲酸乙酯。 工艺改进后， 反应时间大大缩短， 相应反应阶段收率和目标产物收率有所提高。 以对硝基甲苯 为原料苯佐卡因的合成路径如下： 1 以对硝基甲苯为原料 , 经过氧化、还原和酯化反应 , 最终得到苯佐卡因。其制备路线如 : 2 以对硝基甲苯为原料 , 经过氧化、酯化和还原反应 , 最终得到苯佐卡因。其制备路线如 : 3 以对硝基甲苯为原料 , 经过氧化、卤化、酯化和还原反应 , 最终得到苯佐卡因。其制备路线如 : 4 以对硝基甲苯为