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仿制药一致性评价之溶出介质的选择 从第一个项目到现在为止，前前后后经历过普通片、复方片剂、片剂改胶囊、肠溶微丸、缓 释微丸和缓释片的工作，每一个都是在跟四条溶出曲线干仗，那画面太惨，简直不忍直视。 最近，将参加一个面试，利用春节家里躺的时间，整理一下个人心得，也顺便是准备对付面 试官。 简单申明，以下内容是个人心得，难免有主观和错误，还不吝指出。所举例数据，纯属“虚 构”，仅举例而已。 【原料药性质】 按照 BCS 分类，分为四类，目前的项目中仅碰到Ⅰ和Ⅱ，未碰到Ⅲ和Ⅳ，但仅仅从溶出四条 曲线的角度来看，Ⅰ和Ⅲ，Ⅱ和Ⅳ一致，原因是在体外呈现出相同的溶解度性质，即溶解度 差异。在不同介质中的饱和溶解度或者表观溶解度而言，分为两类，一种是在各个 pH 条件 或者在 pH1.0~pH7.4 中无差异；另一类是呈现出 pH 依赖性，或随 pH 值增加而增加，或随 pH 值增加而降低。 最简单的是【BCSⅠ类化合物】 如果 RLD 一般呈现出四条溶出曲线一致，即处方中一般只需要筛一种介质即可。但最好是对 比不同转速的溶出度差异，原因是原料药的高溶解度可能掩盖制剂工艺过程中参数的不一致 或者崩解剂用量的差异。 如果 RLD 呈现出不一致的四条溶出曲线，即呈现出 pH 依赖性。如果自制制剂与 RLD 在一种 或者三种介质中，f2 值≥50，而部分介质 f2 值＜50。那么导致这种的原因就是 RLD 中存在一 种或几种 pH 依赖性辅料，而自制处方和参比处方该辅料用量不一致。Eg，海藻酸钠、卡波 姆、尤特奇 E PO 等等。这种情况需要将有 pH 依赖性的辅料调至跟 RLD 一致或接近。 如果工作中碰到了，那么应该认真检索 RLD 处方中各个辅料中的性质，这本应该是在处方前 应该做的事，但奈何我总收拾烂摊子，所以一般我是看到了自制制剂与参比制剂不一致后才 去调研。就像一个好的厨师，总该知道什么时候用生抽，什么时候用老抽；而一个二愣子只 知道两个都是咸的，随便放。 【BCSⅡ类】 RLD 的溶出曲线如无 pH 依赖性辅料，不同介质中的溶出曲线大体上一致的。自制制剂与 RLD 可能存在存在的问题： ①每一条溶出曲线都比 RLD 的快。通过处方筛选，无论怎么调整亲水性/疏水性辅料比例、 崩解剂用量（哪怕不添加）、原料药粒径，均比 RLD 的快。如果出现这种情况，建议对比手 工制粒与湿法制粒机和不同制粒参数之间（不同搅拌时间、不同搅拌剪切速度）的差异。 目前碰到两个项目，药物均为 BCS Ⅱ类化合物，均存在过度制粒的问题。基于目前的审批 现状，如果确定了是由于过度制粒引起的，那么制粒的参数即为关键参数，你必须向 CDE 说 明，我是如何保证我的工艺是受控的。建议采用 DOE 的实验方案，设计出合理的控制空间。 我曾经采用的是单因素方案，但是很容易受单次实验结果影响而主观判断失误。 单因素实验最大的缺点不能检测到相互作用。可能处方中，制粒参数是影响溶出的最关键点， 但处方中 MCC、乳糖、淀粉以及崩解度也会存在影响，可能还存在交互作用。 ②三条溶出曲线对上，一条快于或慢于 RLD。 对制剂的人来说，最伤心的莫过于此。如果是第一种情况，那么是方向性错误，走不通的时 候知道回头；对于第二种情况，可能会陷入死胡同、自己钻了牛角尖，这也是我常常去收拾 别人烂摊子的原因。 化合物存在 pH 依赖性，如在 pH1.0、pH4.0、pH6.8 中 f2 值≥50 或者甚至是 80，但在 pH5.5 中的 f2 值惨得可怜。原因是 pH1.0 和 pH4.0 条件下，溶解度较低，溶出受本身溶解度影响； pH6.8 中属于易溶，15min＞85%。在 pH5.5 中，刚好处于最有区分的时候。最后以 pH5.5 为 区分介质，采用 DOE 实验，调整出合理的亲水性辅料和疏水性辅料比例、以及最优崩解剂 用量，工艺参数。 【表面活性剂】 溶出介质中表面活性剂的用量需要筛选，个人感觉，USP 中的表面活性剂的用量比较偏高， 日本的用量比较偏低。 至于如何选择最佳 SDS 浓度，有两个方案，一是参考 FDA 出的 QbD 案例中的，可以先测定 化合物在生物相关介质中的饱和溶解度，然后测定化合物在不同浓度表面活性剂中的饱和溶 解度，选择两者相接近的。比如下表中选择 1.0%的 SLS 就比较合适，更能体现药物在体内的 真实溶解情况。 另外一种是特意改变制剂中某些参数或处方组成，考察在不同浓度的表面活性剂下是否能够 区别出来。同理，该方法也可以用来筛选区分介质。 【观察现象结果】 溶出的结果分为两种，一种是数据结果，一种是现象结果。一般而言，上报给领导的或者下 属上报的，属于数据结果，即累计溶出度或者累计释放度，对于现象，很少描述。而现象结 果在处方筛选的时候，比数据结果可能还要重