药物化学-心血管系统药物.pptVIP

脂蛋白 血脂即血浆中所含的脂类。 脂蛋白： 乳糜微粒（CM） 极低度脂蛋白（VLDL） 中密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL） 胆固醇（Ch） 胆固醇酯（CE） 甘油三酯（TG） 磷脂（PL） ＋ 载脂蛋白（apo） 可溶性脂蛋白系统（LPs） 血浆 高血压与血脂转运 血浆脂质代谢紊乱是动脉粥样形成的重要危险因素 大量临床试验证明，血浆中总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）下降，都会使冠心病的危险性增加；与此相反，降低血浆中总胆固醇量和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延缓动脉粥样病变的进展，减少冠心病的危险。VLDL和TG可能不是独立的危险因素，但是它们与TC间明显相关，和心血管病的死亡率也有关。所以，调整和控制血脂水平是降低动脉粥样硬化发病率和死亡率的重要手段。 羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位 药物分类 HMG-CoA还原酶抑制剂 他汀类 影响胆固醇和甘油三脂代谢药物 烟酸类 苯氧基烷酸类 其他类 考来烯胺 洛伐他汀 吉非罗齐 六元内酯环 四氢吡喃 氢化萘 甲基丁酯 前药 苯氧烷酸类 降甘油三酯 发现 1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin) 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 发现 因Mevastatin结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究 西方医药界对先导物Mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究 不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药 默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物 Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的 代谢 本品在肝内广泛首关代谢，水解为多种代谢产物，包括以β-羟酸为主的三种活性代谢产物。 同类药物－辛伐他汀 Simvastatin 半合成品 Lovastatin的甲基化衍生物 降脂作用比Lovastatin强一倍 同类药物－普伐他汀 Pravastatin Mevastatin的开环代谢物，用其钠盐 半合成品 适合与原发性及继发性高胆固醇血症 同类药物－阿托伐他汀 Atorvastatin，多取代吡洛衍生物 全合成品，用其钙盐 辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首 首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 他汀类药物发展方向 化学结构复杂 异构体多, 合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂 不良反应 产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加 拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关 01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂 吉非罗齐 化学名:2,2-二甲基-5-(2,5-二甲基苯基氧基)戊酸 开发 以乙酸(酶底物)为先导化合物 氯贝丁脂---胆结石副作而淘汰 苯氧烷酸 主要降低甘油三脂,VLDL 机理尚不清 临床应用 用于高脂血症。 不良反应 潜在致癌的危险性 第八节 抗血栓药 血管血栓形成是产生冠脉血栓（冠心病）和脑血栓等严重危害人类健康的血管病的主要原因。 血栓形成的主因： 血管壁改变：内皮损伤，抗血栓功能减弱 血液成分改变：血小板活化、凝血因子激活 血流改变：血流缓慢或停滞等 分类 抗血小板药 抑制血小板花生四烯酸代谢：阿司匹林 增加血小板内环核苷酸含量：前列环素 抑制ADP活化血小板：氯吡格雷 抑制血小板膜纤维蛋白原受体：替罗非班 抗凝血药 凝血酶间接抑制剂：肝素 凝血酶直接抑制剂：水蛭素 维生素K拮抗剂：华法林钠 溶栓药 纤溶酶原激活剂：链激酶 氯吡格雷 噻吩并四氢吡啶类、S型手性药物、乙酸甲酯结构 与血小板膜表面ADP受体结合，影响ADP诱导的纤维蛋白原受体(GPIIb/IIIa)活化 替罗非班:非肽类的血小板糖蛋白受体(GPIIb/IIIa)拮抗剂 抗高血压药物 (Antihypertensive Agents) 高血压:成年人血压(收缩压/舒张压)超过140/90mmHg为高血压诊断标准。 高血压是脑卒中、心力衰竭、肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。 90%以上的高血压病因不明，成为原发性高血压。合理通过应用抗高血压药物控制血压，能