非瓣膜病性心房颤动预防脑卒中的药物治疗新进展..docxVIP

? 综述? 非瓣膜病性心房颤动预防脑卒中的药物治疗新进展 王方芳 韩江莉 DOI ：１０畅３８７７／ cma ．j ．issn ．１６７４唱０７８５．２０１ ３．０２．１１３作者单位：１００１９１ 北京大学第三医院心内科卫生部心血管分子 生物学与调节肽重点实验室 通讯作者：韩江莉， Email ：sister ．han ＠medmail ． com ． cn 心房颤动（ atrial fibrillation ，Af ）是临床上常见的心律失常， 也是老年脑卒中的重要原因之一［１］ 。一项涉及１９０万人的横向研究显示， Af 的发病率随着年龄增长而增高，在小于５５岁的人群其发病率为０畅１％，而在 ≥８５岁的人群则高达９％以上。并且 男性的发病率均高于女性［２］ 。Framingham 研究随访１０年发现，在５２０９名接受随访者中，有  Af  者无 论男性和女性死亡率均高于 无 Af 者［３］ Af 最严重的常见并发症是动脉血栓栓塞，其中在临床上最明显的栓塞事件是脑梗死［４］ 。脑梗死既可以发生在患者 Af 初发时，也可以发生在 Af 患者抗血栓预防治疗过程中。研究表明 Af 患者发生栓塞和脑卒中的风险升高５倍，绝对风险从每年 少于１％至每年２０％不等，取决于患者的年龄和是否存在充血性心力衰竭、高血压、糖尿病或既往心源性栓子事件史等临床 危险因子［５］。 CHADS ２危险积分［６］ 是目前临床应用最普遍、最容易执行的评估非瓣膜病性 Af 患者脑卒中风险的方法。近年有研究组将 CHADS ２积分进行改良后提出 CHADS ２危险积分（ CHA DS ２唱 VASc ）评分（表１）［７］ 。 表 1 改良的 CHA ２DS ２唱 VASc 评分临床参数 分数充血性心力衰竭或左心室射血分数 ≤４０％１高血压病史１年龄 ≥７５岁２糖尿病史 １缺血性脑卒中／短暂性脑缺血发作／血栓栓塞史２血管性疾病（心肌梗死、周围动脉疾病或主动脉斑块）１年龄６５～７４岁１性别（女性） １ 在 ACC ／ AHA ／ESC 指南中一致推荐对 Af 患者进行脑卒中危险分层，根据分层选择脑卒中预防策略［８］ 。维生素 K 拮抗剂如华法林和阿司匹林是目前得到批准的用于 Af 患者预防脑 卒 中的抗血栓治疗药物。 ESC 的 Af 管理指南在２０１０年更新［９］ ，推荐应用 CHA ２DS ２唱 VASc 积分进行脑卒中危险分层。 在一项包括２８０４４例入选者（平均年龄７１岁，平均随访１畅５年）的 Meta 分析研究中显示，调整剂量的华法林和阿司匹林可分别使脑卒中事件降低约 ６０％和２０％，华法林比阿司匹林更 有效（相对危险减少３９％）［１０］ 。但是，尽管华法林对 Af 患者的卒中预防这么有效，在多项国际注册研究中均显示只有５０％～ ６０％的适合患者接受了维生素 K 拮抗剂抗凝治疗［１１唱１３］ 。华法林应用过程中有较多的不利因素，如抗凝疗效不可预知，治疗窗 窄，起效时间过长，与多种药物和食物存在相互作用，需要常规实验室监测国际标准化比值（ INR ），而且尽管在小心监测、调整 药物剂量情况下 INR 不达标的情况仍很普遍，以及接受治疗患者每年有 １％～３％严重出血［１４］ 。以上这些因素均限制了华法 林在临床实践中的应用。 维生素 K 拮抗剂华法林的应用局限性促进了研究者们去寻找新的安全、有效且比华法林更方便的抗血栓策略。 一、新抗凝药物 能够预防 Af 患者血栓栓塞的理想抗凝药物应具有以下几个特征：（１）口服；（２）与食物和其他药物相互作用小；（３）可预期的剂量效应；（４）快速起效；（５）不需要常规监测凝血；（６）治疗窗宽等。目前可能满足上述特征的药物研究主要集中在两大类药物：（１）凝血酶抑制剂，例如达比加群酯 （ Dabigatran Etexi 唱 late ）、希美加群（ Ximelagatran ）和 AZD ０８３７； （２） Xa 因子抑制剂，其中直接 Xa 因子抑制剂例如利伐沙班（ Rivaroxaban ）、 Apixaban 、 Edoxaban、 Betrixaban 、YM １５０等，间接 Xa 因子抑制剂例如 Idrapa 唱 rinux 、Idrabiotaparinux 等。表２比较了华法林和部分新的口服抗凝药物的药理学特征，这些药物中有的已经在部分国家获得批准临床应用，有的尚在进行Ⅲ期临床试验 ［１５］ 。 （一）凝血酶抑制剂 １．达比加群酯：达比加群酯目前在全球超过７０个国家已经批准临床应用。达比加群酯是达比加群的前体药物，属非肽类的直接凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布的最后步骤及