从个性化医疗看分子诊断的发展.ppt

基因表达与临床用药 RRM1 过度表达可作为吉西他宾耐药预测因子 TUBB3 高表达对紫杉和长春碱类不敏感 STMN1 表达检测意义 RRM1 过度表达可作为吉西他宾耐药预测因子 Phase II trial in patients with locally advanced NSCLC treated with cisplatin/gemcitabine (n=35) 1,000 SD PR/CR C u m u l a t i v e s u r v i v a l 1,0 P=0.039 R R M 1 E x p r e s s i o n 0,8 100 0,6 10 Median 2.85 1.0 0,4 7.5 0,2 7.5 0 10 20 30 40 50 60 70 0.1 -20 0 20 40 60 80 Shrinkage in Tumor Size (%) 100 0,0 Time (months) Red dots indicate patients with less than 30% tumor shrinkage is stable disease (SD), and green dots indicate patients with greater than 30% tumor shrinkage (partial remission/complete remission (PR/CR). Bepler et al. JCO 2006;24:4731-7. TUBB3 高表达对紫杉和长春碱类不敏感 ? TUBB3 阳性表达是抗微管类药物敏感预测因子 STMN1 表达检测意义 ? 疗效： 低表达接受长春瑞滨 / 顺铂治疗的 效果较好，中位生存期较长； STMN1 高表达接受长春瑞滨 / 顺 铂的疗效较差。 Elizabeth A et al. Cancer Res. 2002;62:6864-6869 ? 预后 ：表达水平越高，患者的 生存率越低，肿瘤发生转移的风 险越高 。 34 QPCR-HRM 技术 ? HRMA 技术（ high-resolution melting analysis ）即高分辨熔解曲线分析技术，是近 年兴起的一种全新的突变扫描和基因分型的 遗传分析方法。基于高效稳健的 PCR 技术， HRM 不受突变碱基位点与类型局限 ， 无需序 列特异性探针，在 PCR 结束后直接运行高分 辨熔解， 即可完成对样品突变、单核苷酸多 态性 -SNP 、甲基化、 HLA 配型等的分析。 一、 QPCR-HRM 技术介绍 ? HRM 的主要原理是根据 DNA 序列的长度， GC 含量以及碱基互补性差异，应用高分辨率 的熔解曲线对样品进行分析，极高的温度均 一性和温度分辨率使分辨精度达到对单个碱 基差异的区分。 从个性化医疗看分子诊断 的发展 药物不良反应的严重性和普遍性 传统的用药模式 传统 经验性处方药物 药 A 药 B 尝试、更换 药 A 确定、治疗 药 B 药 C 现在和将来 个性化处方药物 明确诊断 药 D 药 C 药 D 每人一个标准： 依据分子检测结果采用针 对性治疗，节约大量时间、金钱，达到最 好治疗效果 千人一个标准： 依据不同医师的经验而有 治疗差异，花费较多时间、金钱、治疗效 果不能确定 3 基因导向的个体化用药 个性化医疗需要分子诊断指导 概念 是根据个体携 带的遗传信息 制定针对性的 进行诊断、预 防和治疗的策 略 是对传统医 学的挑战 个性化医疗需要分子诊断指导 在 2009-2010 年两年中，我们利用《医学参考报 检验医学频道》作为交流的平台 ，报道了分子 诊断在个体化用药中的指导作用 如何实现个体化用药？ 分子分型 药物疗效 8 分子诊断对临床用药的指导意义 代谢酶 转运蛋白 药物靶点 CYP450 等 MDR Heu-2 、 EGFR 等 遗传变异—— SNP ? 单核苷酸多态 ( single nucleotide polymophism SNP) ： 由单个核苷酸的变异所引起 的 DNA 序列多态性。 ? SNP 是 决定个体差异 的最主要 的遗传基础。 药物代谢基因 SNP 快代谢型 （ EM ） 突变型杂合子 中间代谢