a_肾移植患者西罗莫司群体药动学及其对血脂影响的群体药效学模型的建立.doc

PAGE PAGE 1 医院药学肾移植患者西罗莫司群体药动学及其对血脂影响的群体药效学模型的建立 医院药学 焦正1，丁俊杰2，施孝金1，李中东1，钟明康1 1.复旦大学附属华山医院临床药学研究室，200040，上海；2.复旦大学附属儿科医院，200032，上海 摘要 目的 建立中国成人肾移植患者中西罗莫司(SRL)的群体药动学模型，以及该药对总胆固醇(TC)和三酰甘油(TG)影响的群体药效学模型，定量考察其影响因素，并估算群体药动学和药效学参数。 方法 收集112名服用SRL的中国肾移植患者术后1年的生理、病理、合并用药等临床数据，以及SRL的多谷血药浓度，清晨空腹TC和TG水平。采用一级吸收和消除的一房室药动学模型，链接间接效应药效学模型为基本模型。非线性混合效应模型法(NONMEM)建立数学模型, 并估算群体参数的典型值、变异值和影响因素。 结果 典型表观清除率(CL/F)为10.1 L/h，表观分布体积(V/F)为3670L，残差变异为30.3%，环孢素谷浓度(CSA C0)、SRL的日剂量(DDS)、TC和合并用水飞蓟素(SMN)或甘草甜素(GLZ)制剂为CL/F的影响因素，CSA C 上式中合用SMN(或GLZ)制剂时，SMN(或GLZ)等于1，其他情况则为0。 药效学参数：(1)TC：药效产生的零级常数(Kin)为0.329 mmol/L/d；药效消除的一级常数(Kout)为0.0805 mmol/L/d；产生50%最大抑制效应时的药物浓度(IC50)为125 ng/mL；时滞为(Tlag)为2.84 d；残差变异为0.837 mmol/L/d；(2) TG：Kin = 0.0630 mmol/L/d；Kout=0.050 mmol/L/d；IC50=203 ng/mL；残差变异为36.2%。性别和CSA C0均为TC和TG的Kout影响因素， 二者的药效学模型分别为： 式中GEN为性别，当男性时，GEN=0，女性时，GEN=1；CSRL为SRL浓度。 结论 建立的药动学和药效学模型可用于指导西罗莫司的个体化给药方案的制定。 关键词 西罗莫司，群体药动学，群体药效学，三酰甘油，总胆固醇 作者简介：焦正，男，副主任药师，博士，Email: zjiao@ 肾移植患者西罗莫司群体药动学及其对血脂影响的群体药效学模型的建立 医院药学焦正1，丁俊杰2，施孝金1，李中东1，钟明康1 医院药学 1.复旦大学附属华山医院临床药学研究室，200040，上海；2.复旦大学附属儿科医院，200032，上海 西罗莫司( sirolimus ,SRL ,商品名Rapamune ,雷帕鸣?) 是美国惠氏公司研制开发的新型免疫抑制剂。SRL与他克莫司是结构上的同系物，虽作用于相同的受体，但作用机制不同。SRL通过影响独特的细胞信号传导途径来抑制机体免疫功能。1999年9月,该药由美国FDA批准上市，主要用于防治肾、肝等移植物的排斥反应,尤适用于并发肾功能不良、震颤和高血压的患者。该药口服吸收生物利用度低、个体间药动学(PK)差异大，且是CYP3A和P糖蛋白(PgP)的底物，可与多种药物发生药物间相互作用 ADDIN EN.CITE EndNoteCiteAuthorMahalati/AuthorYear2001/YearRecNum52/RecNumrecordrec-number52/rec-numberref-type name=Journal Article17/ref-typecontributorsauthorsauthorMahalati, K./authorauthorKahan, B. D./author/authors/contributorsauth-addressThe University of Texas-Houston Medical School, Department of Surgery, Division of Immunology and Organ Transplantation, 77030, USA./auth-addresstitlestitleClinical pharmacokinetics of sirolimus/titlesecondary-titleClin Pharmacokinet/secondary-title/titlesperiodicalfull-titleClin Pharmacokinet/full-title/periodicalpages573-85/pagesvolume40/volumenumber8/numberkeywordskeywordArea Under Curve/keywordkeywordChromatography