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摘要
摘 要
醋酸阿比特龙是美国强生公司开发的一种高选择性、不可逆的 CYP17
酶抑制剂。该药物于2011 年4 月在美国首先上市；2015 年5 月在中国上市。
目前，醋酸阿比特龙是治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC ）和高危转
移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC ）的一线用药。
本课题的主要工作是开发可用于醋酸阿比特龙商业化生产的合成工艺，
并建立用于该工艺质量评价和控制的分析方法。首先在文献和专利报道的合
成路线基础上，针对性的进行优化和改进，设计了一条适合商业化生产的合
成工艺。中试规模的生产实验成功获得了3.4kg 原料药，验证了该工艺的可
行性。结构确证和解析（元素分析、红外光谱、紫外光谱、核磁共振、质谱、
热重分析、差热分析、粉末X 射线衍射和单晶X 射线衍射）的结果证实了产
物为醋酸阿比特龙。此后对路线的杂质谱进行了分析，还对含有基因毒性警
示结构的杂质进行细菌致突变性的构-效关系预测。根据以上研究，制定了杂
质控制策略，开发并验证了用于杂质及含量测定的分析方法，中试产品的各
项检验结果均符合目标预期。最后按ICH Q1A 的推荐的条件，对中试产品
进行了6 个月的加速和 12 个月的长期稳定性考察。稳定性数据的统计分析
结果表明，产品的有效期可定为24 个月。
本课题的研究结果可为醋酸阿比特龙商业化生产和质量控制提供技术
支持和参考，具有一定的实践意义。
关键词：醋酸阿比特龙；合成工艺；杂质谱；质量研究
II
目录
目 录
摘要II
ABSTRACT III
第1 章 引言1
1.1 前列腺癌的临床特点和流行病学1
1.2 前列腺癌的治疗现状及常用治疗药物1
1.3 醋酸阿比特龙简介3
1.4 课题目的4
1.5 研究内容4
第2 章 醋酸阿比特龙合成工艺研究5
2.1 专利和文献路线分析5
2.1.1 文献路线-15
2.1.2 文献路线-2 7
2.1.3 文献路线-3 8
2.1.4 文献路线-4 9
2.2 拟定的醋酸阿比特龙合成路线9
2.3 合成工艺优化和参数筛选11
2.3.1 阿比特龙制备和精制工艺的开发11
2.3.2 醋酸阿比特龙制备和精制工艺开发18
2.4 中试生产实验23
2.4.1 生产步骤1：阿比特龙粗品制备23
2.4.2 生产步骤2 ：阿比特龙精制24
2.4.3 生产步骤3 ：醋酸阿比特龙粗品制备25
2.4.4 生产步骤4 ：醋酸阿比特龙精制25
2.5 合成工艺开发总结26
第3 章 产品的结构确证和解析27
IV
目录
3.1 元素分析27
3.2 红外光谱28
3.3 紫外光谱29
3.4 核磁共振谱30
3.4.1 1H-NMR 谱测定结果和解析35
3.4.2 13C-NMR 谱测定结果和解析37
3.5 质谱39
3.6 热重分析40
3.7 差热分析41
3.8 粉末X 射线衍射41
3.9 单晶X 射线衍射43
3.10 结构确证总结43
第4 章 产品的杂质谱分析44
4
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