吉西他滨（β-吉西他滨碱）生产工艺介绍.docx

吉西他滨（β-吉西他滨碱）生产工艺介绍 生产工艺原理及化学反应方程式 （1）生产工艺原理 吉西他滨（β-吉西他滨碱）生产包括缩合物合成、环合物合成、甲磺酸酯合成、吉西他滨合成。通过氧化、缩合、环合、还原、加成、水解等化学反应合成中间产品，然后再通过脱色、过滤、干燥等精制过程，生产产品吉西他滨。 （2）化学反应方程式 = 1 \* GB3 ①缩合物合成 A.高碘酸钠合成 主反应： 副反应： B.氧化物合成 氧化物全称：(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛 C.缩合物合成 主反应： 缩合物全称：3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二氟-3-羟基丙酸乙酯 副反应： = 2 \* GB3 ②环合物合成 A.呋喃酮合成 主反应： 呋喃酮全称：（3,3-二氟-4-羟基-5-羟甲基二氢呋喃-2(3H)-酮） 副反应： B. 羟基保护 主反应： 3R-环合物全称：[(2R,3R)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-氧代四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯 副反应： 3S-环合物全称：[(2R,3S)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-氧代四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯 ③甲磺酸酯合成 A. 还原物合成 主反应： 赤式还原物全称：[(2R,3R)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-羟基四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯 副反应： 苏式还原物全称：[(2R,3S)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-羟基四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯 B. 甲磺酸酯合成 主反应： 赤式甲磺酸酯全称：[(2R,3R,5S)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-甲磺酰氧基四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯 副反应： 苏式甲磺酸酯全称：[(2R,3S,5S)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-甲磺酰氧基四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯 ④吉西他滨合成 A. 苯甲酸酯合成 主反应： 苯甲酸酯全称：2-苯酰氧基甲基-5-（4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基）-4,4-（二氟四氢呋喃-3-基）苯甲酸酯 副反应： B. 吉西他滨盐酸盐合成 主反应： 副反应： C. 吉西他滨合成 主反应： 副反应： 工艺流程和产污环节 吉西他滨合成工艺流程及产污环节见图6.1.2-1。 = 1 \* GB3 ①缩合物合成 A.高碘酸钠合成 将碘酸钠、氢氧化钠投入到反应釜中，加水搅拌，升温至75℃，通入氯气，到吸收釜中有气泡冒出即停止通氯气，继续搅拌30min，停止反应。降温至0℃左右保温3小时，抽出上层清夜，用水淋洗剩余的反应液，再抽出上清液。向剩余的产物中加入浓硝酸和水，升温至75℃左右，保温搅拌1小时，停止反应。将反应液浓缩到析出大量固体，再冷却到10℃以下，在10℃以下搅拌5小时以上，离心，固体在110℃下真空干燥得到高碘酸钠。 B.氧化物合成 向反应釜中泵入乙腈，加入双丙酮-D-甘露醇溶解。保持温度在20~25℃，分批加入上步中的高碘酸钠。加完后在20~25℃保温至反应完全，过滤，滤液在低于30℃的条件下减压蒸馏得氧化物。 C.缩合物合成 向反应釜中加入锌粉、泵入甲基叔丁基醚，氮气保护下加热至回流，再加入碘粒。滴加预先混合好的上步产物、二氟溴乙酸乙酯、甲基叔丁基醚的混合液，滴加时保持体系微沸。加完后回流至原料基本反应完全（以二氟溴乙酸乙酯为基准，缩合物的产率为98.3%）。降温至0℃左右，加入5%稀盐酸调节pH至酸性，搅拌，静置分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，分层，有机层在40℃左右浓缩得产物。 缩合物合成过程中产生的污染物主要有： 废气：合成高碘酸钠氧化和分离、酸化过程产生放空尾气G1-1-1、G1-1-2；减压蒸馏水环真空泵和降温析晶过程产生尾气G1-1-3；离心、真空干燥产生废气G1-1-4、G1-1-5。合成氧化物氧化、过滤和减压蒸馏过程产生不凝性尾气G1-1-6、G1-1-7。合成缩合物的反应单元加料和反应过程产生的不凝性尾气G1-1-8；洗涤分层和减压蒸馏过程产生不凝性尾气G1-1-9。 废水：合成高碘酸钠分离过程产生废水W1-1-1；减压蒸馏的水环真空产生废水W1-1-2；离心过程产生的离心母液废水W1-1-3。合成缩合物的静置分层产生的废水W1-1-4；用碳酸氢钠和水洗涤产生废水W1-1-5。 = 2 \* GB3 ②环合物合成 A.呋喃酮合成 向反应釜中泵入甲醇和上步产物，搅拌溶解，加入水和三氟乙酸，升温至50~60℃保温2小时，继续升温至回流，保温至反应完全（以缩合物为基准，呋喃酮的产率为97.0%）。反应液在45℃以下浓缩至干回收溶剂和三氟乙酸套用。剩余物加入乙酸乙酯，搅拌1小时，加入无水硫酸镁，搅拌30min，过滤，滤液待用。 B. 羟基保护 将上步滤液升温至45℃左右，泵入吡啶，再投入4-二甲氨基吡啶，然后加入苯甲酰氯，控制温度在64℃左右保温5小时（