“反应停”事件与手性药物.pdf

“反应停”事件与手性药物 二十世纪六十年代，一种名叫“反应停”的药物曾经带给人类空前的灾难。反 应停即沙利度胺 （Thalidomide）是一种镇静药，孕妇服用后，可减轻妊娠呕吐反 应。服用后发现，所生婴儿为缺乏上肢，手掌直接连在肩上的畸胎 （海豹儿）。 后来经过研究表明，反应停是消旋体，其中S-(―)-沙利度胺的二酰亚胺进行酶促 水解，生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸变为叶酸的 生化反应，从而干扰胎儿的发育，造成畸胎。而R-(＋)-异构体不易与代谢水解 的酶结合，不会产生相同的代谢产物，因而并不致畸。这一对对映体都有镇静作 用，若当初生产该药时将旋光异构体分开，去除S-(－)-异构体，单用R-(＋)-异 构体用以治疗呕吐，就可以避免畸胎惨祸。（后来，有研究表明这对对映体在体 内代谢过程中可消旋化，因此都不能作为孕妇服用的镇静药）。 O O N O O N NH HN O O O O （R）-thalidomide （S）-thalidomide 沙利度胺的一对对映体结构 自从“反应停”事件后, 发达国家的药审部门对手性药物对映体之间不同的 药理研究开始重视。加拿大健康防护部门 （CHPB）在1993年11月公布了有关 1994 5 FDA 手性药物开发的简要指南。欧共体则于 年 月发布了最终指南。美国 在总结手性药物临床经验与教训的基础上，于1992 年5 月颁发了手性药物指导 原则。它认为手性药物以单一对映体的形式能更好地控制病情，简化剂量-效应 的关系。虽然不排除以消旋体申请药物，但首先要分离对映体，并要求阐明手性 药物中单一对映体的药理、毒理和临床效果。否则对映体有可能作为50%的杂质 “ 对待而难以批准。许多国家规定，凡结构中具有不对称因素的药物，即 手性药 物”，必须拆分其相应的立体异构体，并分别研究其药理、毒理和药物代谢性质。 对已上市的消旋体药物，要重新评价其光学异构体的性质。目前临床上常用的 1850 多种药物中有1045 多种是手性药物，高达62%。像大家熟知的紫杉醇、青 蒿素、沙丁胺醇和萘普生均为手性药物。