【国自然】20026809肾素血管紧张素系统免疫调节机制及其对肿瘤免疫的.docxVIP

标题：肾素血管严重素体系免疫调理机制及其对肿瘤免疫的作用 摘要：肿瘤经过免疫躲避机制引起T淋巴细胞凋亡和增生受抑，而安排肾素血管严重素体系(RAS)对多种安排细胞的增生和凋亡有重要的调理作用。本课题从时刻动力学视点，以T细胞激活诱导的凋亡（AICD）为要点，剖析RAS在细胞免疫中的表达改变、RAS对细胞免疫的调理作用及其作用机制，随之开始讨论干涉RAS按捺肿瘤细胞引起的T淋巴细胞AICD的或许性。为细胞免疫和肿瘤免疫的调理供给新的思路。 研讨含义肿瘤的产生、展开和衰退取决于与机体免疫体系的相互作用，研讨肿瘤免疫的机制和影响要素，关于清晰肿瘤的产生，和展开合理的免疫医治方案均有重要含义。本项目旨在关于肾素血管严重素体系（renin-angiotensin system, RAS）这一调理包含细胞增生和凋亡等多种重要功用的体系，研讨其免疫调理作用和机制，并开始研讨RAS关于肿瘤免疫的作用。本项意图思路如图：机体对肿瘤的免疫反响首要是T细胞介导的细胞免疫反响，尽管多种肿瘤特异和肿瘤相关抗原分道扬镳别离判定，肿瘤免疫反响的先决条件分道扬镳具有，但在大多数状况下，机体对肿瘤的免疫反响是无效和弱小的。首要原因是肿瘤在与机体的对立和挑选进程中展开的免疫躲避和免疫按捺机制：1）肿瘤低表达MHC I，不表达MHC II和共影响分子配基如B7; 2)肿瘤抗原的丧失和遮盖；3)肿瘤排泄免疫按捺因子如TGF-beta,IL-6和IL-10；4）肿瘤诱导免疫耐受；5）肿瘤或许经过表达FasL，直接杀伤激活的T淋巴细胞，或许经过重定向细胞免疫（TH1-TH2）、激活NK1.1+/CD3+细胞等机制直接诱导T淋巴细胞经过AICD凋亡。尽管肿瘤的免疫豁免机制杂乱多样，终究成果是肿瘤特异性的T淋巴细胞的增生受抑和凋亡，然后导致对肿瘤的免疫无反响性[1]。调理T细胞的增生凋亡是调理肿瘤免疫的一个重要靶点。肾素血管严重素体系（renin-angiotensin system, RAS）是机体进化进程中高度保存的内排泄网络，其对血压和水钠储留调理的传统的生物学功用已为人们所熟知，但愈来愈多的研讨标明RAS具有广泛的生物学功用，而“安排”RAS在部分表达经过自排泄和旁排泄作用，对细胞分解、增殖和凋亡的调理作用成为研讨热门[2]。RAS的促进增殖和凋亡的作用已在包含心肌细胞、神经细胞、嗜铬细胞、成纤维细胞以及多种上皮来历细胞如血管内皮细胞、肺泡上皮细胞等细胞安排证明[3]。在细胞免疫中，T淋巴细胞已证明表达RAS的各组成成分，安排RAS起作用的先决条件分道扬镳具有；血管严重素II促进小鼠脾细胞自发增殖和在混合淋巴细胞反响中增殖[4]，血管严重素转化酶按捺剂卡托普利按捺T淋巴细胞AICD和Fas/FasL介导的凋亡, 在一些免疫介导的炎症中起维护作用[5]，提示RAS对T淋巴细胞的增生和凋亡这两种看起来截然相反的进程均有重要的促进作用。在细胞免疫中，机体对免疫细胞的增生和凋亡的调理体现在克隆挑选和时刻动力学操控上。正常的免疫反响是一个多阶段的进程，在免疫反响中，T细胞经过抗原识别和TCR/CD3信号，经过JAK/STAT、calcineurin/NFAT、MAPK等多种信号传导途径，引起T淋巴细胞激活、增生和细胞因子排泄；隔阂，Fas/FasL，CTLA-4等表达添加，Bcl2/Bax、FLIP等凋亡按捺因子下调，凋 －3－ 亡敏感性逐步添加，使激活的T细胞产生凋亡[6]。在细胞周期中，TCR/CD3信号引起细胞周期的展开和细胞激活增生，而进入G1A但不能经过G1/S调定点的细胞将经过AICD凋亡[7]。机体经过对信号传导通路和细胞周期的调控，使细胞的表型和细胞因子排泄、要害细胞蛋白产生有序改变，然后完结免疫细胞增生和凋亡的准确调控，既确保免疫反响，又防止免疫反响过度，坚持免疫稳态。(如图：)： RAS能经过多条信号传导通路发挥作用，在T淋巴细胞或许影响calcineurin/NFAT途径[4]。RAS信号传导与TCR/CD3信号的相互作用（拮抗和协同/相加）和其作用时T细胞所在的状况，将决议RAS调理凋亡和增生的方向。咱们想象RAS对免疫的调理作用，不在于它能调理免疫细胞的增生仍是凋亡，而在于RAS调理增生和凋亡作用是否和正常免疫反响的动力学相吻合，然后决议RAS起促进或按捺作用。当然，此想象过于简化，可是，从时刻动力学视点，剖析RAS在细胞免疫反响的不同阶段，尤其是在细胞激活增生阶段和AICD凋亡阶段的作用，将对正确理解RAS免疫调理作用有重要含义。而最新研讨血管严重素II促进小鼠脾细胞自发增殖，和在混合淋巴细胞反响中增殖，血管严重素转化酶按捺剂卡托普利按捺T淋巴细胞AICD和Fas/FasL介导的凋亡，提示RAS信号和正常的免疫反响CD3/TCR信号和时