药物化学大题.docxVIP

1、何谓前药原理？前药原理能改善药物的哪些性 质？举例说明 答：前药 (pro drug) 原理系指用化学方法将有活 性的原药转变成无活性衍生物 , 在体内经酶促或 非酶促反应释放出原药而发挥疗效。 改善药物吸收，增加稳定性，增加水脂溶性，提 高药物的作用选择性，延长药物作用时间，清除 不良味觉，配伍增效等。 喹诺酮类药物的构效关系： 、N-1 位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙 基体积相似的乙烯基、 氟乙基抗菌活性最好。 N-1 位若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基 为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。 N-1 由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟 乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗菌活 性与乙基相似， 但抗革兰氏阳性菌活性较强。 (2) 、 位上的取代基可以为 H、Cl 、NO2、NH2、 F，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、甲氧基和乙氧 基时，其对活性贡献的顺序为甲基 H甲氧基 乙基 乙氧基。在 1 位和 8 位间成环状化合物时，产生光学异构体，以（ S）异构体作用最强。 (3) 、2 位上引入取代基后活性减弱或消失 .(4) 、3 位羧基 和 4 位酮基为此类药物与 DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分，将酮基被硫酮基或亚胺基取代及 3 位羧基被其它含有酸性基团替代时，活性均消失。 (5) 、在 5 位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少。 (6) 、6 位对活性的贡献顺序为 FClCN≥NH2≥H,6 位氟的引入可使其 与 DAN回旋酶的结合力增加 2~17 倍，对细菌细胞壁的穿透性增加 1~70 倍。 (7) 、在 7 位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺 酮类抗菌谱扩大，其次为二甲胺基、 甲基及卤素。 4．天然青霉素 G有哪些缺点？试述半合成青霉素 的结构改造方法。 1）天然青霉素 G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，对革兰氏阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。 （2）在青霉素的侧链上引入吸 电子基团， 阻止侧链羰基电子向β - 内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉 素。（3）在青霉素的侧链上引入较大体积的基团， 阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链 R 与羧基间的单键旋转，从而 降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，  因此药物对酶的稳定性增加。 （4）在青霉素的侧链上引入亲水性的基团（如氨基，羧基），扩大了抗菌谱，不仅对革兰氏阳性菌有效，对多数革 兰氏阴性菌也有效。 1、试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例。（ 1）耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度 西林等；（2）耐酶青霉素的侧链上都有较大体积 的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；（ 3）广 谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团 （如氨基， 羧基或磺酸基等），如阿莫西林、羧苄西林等 磺胺类抗菌药物的作用机理是什么？其研究为药 物化学的发展起到何种贡献？（1）根据 Wood-Fields 学说，磺胺类药物的作用机制是与细 菌生长所必需的 PABA产生竞争性拮抗， 干扰细菌 的酶系统对 PABA的利用，使之无法合成二氢叶酸，影响了叶酸的正常代谢，从而起到杀灭细菌的作 用。（ 2）磺胺类药物开创了从代谢拮抗寻找新药 的途径，这是其在药物化学理论研究方面的巨大 贡献。 巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙 二酸二乙酯的氢时，当两个取代基大小不同时， 应先引入大基团，还是小基团？为什么？ 1．当引入的两个烃基不同时， 一般先引入较大的 烃基到次甲基上。经分馏纯化后， 再引入小基团。 这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较 大，不易再接连上第二个基团，而成为反应副产 物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产 物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于 分离纯化。 为什么巴比妥 C5次甲基上的两个氢原子必须全被 取代才有疗效？ 未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的 酸性较强，在生理 pH时，几乎全部解离，均无疗 效。如 5 位上引入两个基团，生成的 5，5 位双取 代物，则酸性大大降低，在生理 pH时，未解离的 药物分子比例较大，这些分子能透过血脑屏障， 进入中枢神经系统而发挥作用。 根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待因不反应，以及可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因？从结构可以看出：吗啡分子中存在酚羟基，而可待因分子中的酚羟基已转化为醚键。因为酚可与中性三氯化铁反应显蓝紫色，而醚在同样条件下却不反应。但醚在浓硫酸存在下，加热，醚键可断裂重新生成酚羟基，生成的酚羟基可与三氯化铁反应显