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2021/2/6 * 恒定kLa发酵过程中不同阶段的碳平衡 分阶段供氧控制模式 发酵0-16 h控制kLa为450 h-1,16 h后将kLa降低至200 h-1 实现了高产量(69.4 g/L)、高产率(0.636 g/g)和高葡萄糖消耗速度(1.95 g/(L?h))的相对统一。 生产强度(1.24 g/(L?h))比kLa恒定为450、300和200 h-1的分批发酵过程分别提高了36%、23%和31%。 分阶段供氧控制模式下的发酵研究 不同供氧控制模式下发酵过程参数比较 2021/2/6 * 2基于代谢网络模型的发酵过程在线控制和优化 研究思想 利用现存的生物化学理论,确立特定发酵过程的代谢网络模型 依据在线推定的结果,对发酵过程进行在线控制和优化 求解（在线推定）不同操作条件下不可测、着眼物质的浓度和生成模式 在线测定常见、易测的状态变量的速度参数（如CO2生成速度） 通用性强、模型意义明确、建模相对容易。全新的控制模式 通用于主要代谢途径已为人们所知、以氨基酸、有机酸等为代表的、大宗发酵产品的生产 2021/2/6 * 实例—基于代谢网络模型的谷氨酸发酵在线状态预测 谷氨酸发酵产酸期代谢网络和反应 EMP Glycolysis Pathway r1: Glucose + ATP = Glu6P + ADP r2: Glu6P = Fru6P r3: Fru6P + ATP = 2 G3P + ADP r5: G3P + NAD +ADP = PEP + ATP + NADH r6: PEP + ADP = PYR + ATP ? PP Pentose Phosphate Pathway r4: 3 Glu6P + 6 NADP = 2 Fru6P + G3P + 6 NADPH + 3 CO2 ? TCA Cycle r7: PEP + CO2 + ATP = OaA + ADP r9: PYR + NAD = Ac-CoA + NADH + CO2 10: Ac-CoA + OaA = Isocit r11: Isocit + NAD = a-KG + NADH + CO2 r13: a-KG + NAD + ADP = Suc + NADH + ATP +CO2 r14: Suc + FAD = Mal + 2/3 NADH r15: Mal + NAD = OaA + NADH ? Glyoxylate Shunt r16: Isocit = Suc + Glyoxy r17: Ac-CoA + Glyoxy =Mal ? Metabolic Products Formation r8: PYR + NADH = Lactate + NAD r12: a-KG + NH3 + NADPH = Glutamate + NADP ? Respiratory Chain Oxidative Phosphorylation r18: O2 + 2 NADH + 2(P/O) ADP = 2(P/O) ATP + 2 NAD + 2 H2O r19: ATP = ADP + Pi r20: O2 + 2(1+?) NADPH + 2? NAD = 2? NADH + 2(1+?) NADP + 2H2O 2021/2/6 * 研究实例—基于代谢网络模型的谷氨酸发酵在线状态预测 代谢网络模型有效性和通用性在谷氨酸发酵中的验证 (a) 谷氨酸 乳酸 谷氨酸 ?-酮戊二酸 NH4- 2021/2/6 * 基于代谢网络模型的发酵过程在线控制和最优化技术 在线最优化控制策略 (b) 谷氨酸 乳酸 DO=50% DO=10% DO=50% DO=10% *物理意义?尽量降低DO水平,保持细胞产谷氨酸的生理活性;而当DO对乳酸积累的增益K的值过大时（乳酸严重积累）,则提高DO的控制水平。 *增益K可以利用DO和（在线推定得到的）乳酸浓度时间序列数据,用最小二乘回归迭代法加以确定?自回归移动平均模型（ARMA） 。 2021/2/6 * 3基于智能识别模型的流加培养过程在线控制 研究思想 在线测定培养液中DO、pH等最易测量的状态变量的时间变化 依据在线生理状态的识别结果确定基质最优流加策略、实现微生物高密度培养、和相应遗传产物的高效表达。 利用人工神经网络（ANN）技术在线识别培养过程所处的生理状态 DO和pH时间变化模式与流加培养过程生理状态存在一一对应关系 通用性强、生理意义明确、仅需测定DO和pH（或RQ）。全新的控制模式 通用于基因重组大肠杆菌、酵母等微生物高密度流加培养系统,表达生产具有高附加值的医药品或生物酶的发酵过程 2021/2/6 * 大肠杆菌流加培养过程中DO和pH变化模式与生理状态的对应