胰岛素样生长因子系统及线性生长探究进展.docVIP

胰岛素样生长因子系统及线性生长探究进 【关键词】胰岛素;生长因子 胰岛素样生长因子（IGFs ）是一类既具有促进细胞分化和 增殖，又具有胰岛素样作用的多肽，它们可以作为一种激素 发挥全身性的影响，也可以作为自分泌/旁分泌因子在局部产 生作用。IGFs通过其配体与细胞表面的受体结合发挥作用, 当受体被激活后，它触发酪氨酸蛋白激酶激活从而开始一系 列级联反应，最终在不同的细胞类型出现不同的生物学效 应。线性生长是指身长/身高的生长，由基因、环境、营养、 激素和许多生长因子共同调节完成，环境、营养等宏观因素 对它的影响通过影响一系列促生长激素、生长因子等微观因 素的作用来实现。线性生长是一个持续的过程，在这个过程 中IGFs系统起着重要作用。 1 IGFs系统的组成结构和功能 IGFs系统由一组配体、受体和结合蛋白组成。配体包 括胰岛素、胰岛素样生长因子1 ( IGF I、胰岛素样生长因 子2 ( IGF II );其相应受体为胰岛素受体(IR \胰岛素样 生长因子1受体(IGF IR )、胰岛素样生长因子2受体 (IGF II/M 6 PR );结合蛋白共6种，即胰岛素样生长 因子结合蛋白(IGFBP仁 IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、 IGFBP5、IGFBP6 \ 胰岛素JGF I和IGF II结构相似。胰岛素与IGF I 有45%的氨基酸同源［1 ］o人IGF I由70多个氨基酸组成， 分子量7.5 KDa ,编码基因位于12q ,由6个外显子和多个 内含子构成，可以在全身各处表达。IGF II由67个氨基酸 组成，分子量也是7.5 KDa，基因位于笛p，有9个外显子， 4个启动子，可转录出不同长度的mRNA片段。IR与IGF IR 同源，都是由两条a和B链通过二硫键连接成的二聚体，长 约100 kb ,其外显子、内含子的构成方式都极为相似。人类 IGF IR的基因位于15号染色体长臂25?26区带 (15q25 26 \ IGF II/M 6 PR由一条多肽链构成，分 子量250 KDa ,胞外段很大，跨膜和膜内段短，不具有酪氨 酸激酶活性，其信息传递可能与G蛋白有关。IGFBPs是分 子量介于 仃?43 KDa的一组同源结合蛋白。IGFBP1? IGFBP6有35%的氨基酸序列同源，它们都有相同的N端和 C端模式，只是中间序列不同［2 2 IGFs系统在线性生长中的作用 2.1胰岛素 胰岛素除了在糖、蛋白质、脂肪的代谢中发挥重要作 用外，同时还具有生长介素样特性[1 ]o近年来胰岛素的促 生长作用逐渐受到关注。据报道颅咽管瘤切除儿童继发垂体 功能低下，胰岛素水平升高，其生长基本不受影响[3 ]o GH IGF轴正常的非肥胖性高胰岛素血症儿童生长过速 [4 ]o肥胖儿童身高与胰岛素水平正相关[5 ]□伴有原发胰 腺病变的胎儿（如胰岛细胞增生、胰腺瘤等）在宫内出现胰 岛素过分泌，高胰岛素血症增加胎儿出生体重和宫内的线性 生长，增加体重是由于胰岛素的代谢作用增加了胎儿的脂肪 组织和糖元储备，影响脂肪细胞和糖代谢，但胰岛素促进躯 体生长的机制还不太清楚。在体外实验中，高浓度的胰岛素 可以刺激培养细胞的增殖，虽然胰岛素与IGF IR结合的亲 和力比IGF I低，但这种作用可能是通过胰岛素与IGF IR 的结合来调节的,也可能是胰岛素通过其他的途径促进生 长。有研究表明胰岛素可与杂交受体结合（由IR和IGF IR 各自的a和B链组成）；IR、IGF IR与杂交受体三者相比 较，则杂交受体的信号转导方式更相似于IGF IR;在IR下 调时，胰岛素增多，杂交受体的形成占优势，可能导致了胰 岛素诱导的促有丝分裂信号传递的增加，从而促进生长[6 ]o此外，胰岛素还通过对其他生长因子的“允许”作用来间接调 节生长。如调节肝脏IGF L IGFBP1的分泌［7 ］,刺激肝 脏合成IGFBP3增加及循环中IGFBP3 IGF I复合物的形 成［8 Jo IGF I IGFs系统中最先发现的是IGF I，在1957年Salmon 和Daughdday发现了一种调节GH生长作用的物质，将其 命名为“生长调节素”［9 后来发现其结构与胰岛素原相似, 1976年正式命名为IGF Io IGF I分布广泛，在全身许多 组织都可产生olGF I可作为一种“生长激素”调节生长（10 ］o IGF I在生前、生后生长中具有无可替代的作用。IGF I 基因敲除鼠出生时体重约为正常鼠的60%［ 11 JoVerhaeghe 等［ 等［42 ］证实在IGF I基因敲除鼠和IGF I基因自发缺失 的人胎儿，出现宫内发育迟缓，这种症状可通过给予IGF I 逆转。Lo等［13 ］的实验结果表明IGF I与出生体重、身 长正相关。这些实验表明IGF I在出生前胎儿