常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症分子遗传学研究进展解读.docxVIP

表 表1常见进行性肌营养不良症的分子基础 常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症分子遗传学研究进展 进行性肌营养不良症(progressive muscular dystrophy是一组原发于肌肉 组织的遗传病，特点为进行性加重的肌肉萎缩、无力。最常见的类型是 X连锁 的 Duchenne/Becker肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy, DMD/BMD), 另一类较常见的类型为常染色体遗传的肢带型肌营养不良症，临床表现复杂， 男女均可受累。我们所在研究组的临床资料中，约有 25%?45%的常染色体遗 传肌营养不良症有待深入研究。 1常见的进行性肌营养不良症分类及分子基础 50?60年代时，基于不断有女性进行性肌营养不良患者的报道，其临床表 现与DMD极相似，故称这类患者为类杜氏肌营养不 良(Duchenne-like muscular dystr-ophy, DLMD)，除了在少数女患者中发现 X染色体异常或X染色体与常染 色体异位外，多数患者很难用通常的 X连锁遗传规律解释。因而在分析了大量 有女性DLMD患者的家系资料基础上，有人提出这类疾病可能存在常染色体隐 性遗传。Ben Othmane等1992年首次将在突尼斯人中确定的此类疾病称为儿童 期重型常染色体隐性遗传肌营养不良症 (severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy, SCARMD)，之后不断在北非、中东地区、欧洲、日本、南 美和北美人群中有此类疾病的报道。在近年的相关文献多数已用 SCARMD取 代了 DLMD : 1_5：。 常染色体遗传的肢带型肌营养不良症 (limb-girdle muscular dystrophy LGMD) 是进行性肌营养不良症中除DMD/BMD外最常见的类型。该类型特点是髋肩带 肌无力萎缩，进行性发展至远端肌肉，男女均可受累，有明显的异质性，不仅 表现在遗传方式有显性和隐性之差别，而且其临床表现也有很大不同，轻型可 以在儿童期也可在20岁以后发病，肌萎缩无力进展速度可能非常缓慢， 60岁 以后仍可行走不影响寿命，与 BMD相似。重型在幼儿或学龄期发病，发展迅 速，20岁左右死亡，也可出现血清肌酸激酶(CK)值明显升高并伴有小腿腓肠肌 的假性肥大，与DMD非常相似。因此，LGMD的临床诊断及鉴别诊断是个困 难的问题，迄今为止已发现常染色体显性遗传 LGMD 3种(LGMD1A， LGMD1B，LGMD1C)，常染色体隐性遗传LGMD 6种，其中轻型两种 (LGMD2A，LGMD2B)，重型 4 种(LGMD2C，LGMD2D，LGMD2E， LGMD2F)。随着肌营养不良症分子生物学研究的不断深入，研究者们发现，重 型LGMD与SCARMD，亦即类杜氏肌营养不良症，实际上为肌膜糖蛋白复合 物异常的同一类疾病，Mckusick在《人类孟德尔遗传疾病》中已将此两种病编 在一个条目中(253700丁⑥。常见的进行性肌营养不良症分类及分子遗传学研究 进展见表1。我们重点介绍重型LGMD即SCARMD的最新研究进展。 肌营养不良类型— 代号 基因定位 蛋白(kDa) Duthe nn e/Becker DMD/BMD Xp21 dystroph in 427 肌营养不良症 常染色体显性遗传肢 带型 LGMD1A 5q22-q34 [7] LGMD1B 1q11-q21 [8] LFMD1C 3p25 [ 9] caveoli n-3 21-24 常染色体隐性遗传肢 带型 LGMD2A 5q1 [ 10] Calpai n-3 LGMD2B 2p13-p16 [11] LGMD2C 13q12 [ 1] 丫 -sarcoglycan(35DAG) 35 LGMD2D 17q12-q21 [2] a -sarcoglycan (50DAG) 50 LGMD2E 4q12 [ 3] B -sarcoglycan (43DAG) 43 LGMD2F 5q33-34 [4] S -sarcoglycan (35DAG) 35 染色体显性遗传面肩 肱型 FSHD 4q35 [ 12] Merosi n 400 CMD 6q22-q23 [15] 先天性肌吕养不良症 其它罕见型 2 SCARMD的基因定位 Ben Othmane等［1］收集了 3个突尼斯的有多重近亲婚配史的 SCARMD大 家系，分析了 22条染色体上135个多态性微卫星标记，连锁分析在 13q12区域 的D13S115得到了最大Lod值9.15,因此初步确定突尼斯人群中 SCARMD基 因定位在13q近着丝粒区。之后在另外8个突尼斯和1个埃及的SCARMD家系 发现D13S232的连锁不平