详述高级病生第次课神经系统疾病信号转导机制选修课.pptVIP

The synapse and synaptic neurotransmission Dopamine neurotransmission Dopamine and the production of cyclic AMP The action of heroin (morphine) Localization of opiate binding sites within the brain and spinal cord Morphine binding within the reward pathway 帕金森病的临床特点 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常 流 行 病 学 60岁以上人群患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大 一种常见的中老年人神经系统变性疾病 病 理 进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%~70%) 病 理 胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体--Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中重要成分。 类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻 病理生理基础 黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%~ 99%) 该生化异常与临床症状严重程度成正比 环境毒物，遗传基因如α-synuclein、parkin、DJ-1、PINK1和LRRK2等 蛋白异常 （α-synuclein） 蛋白异常 磷酸化 线粒体功能异常 ATP减少 自由基 生成增加 泛素蛋白降解 系统异常 细胞生存信号减弱（如PI3kinase-AKT信号通路） 多巴胺神经元死亡 PD发病机制 PD建模 MPTP建模 6-OHDA建模 1 . 2 3 1 . 2 3 1 . 2 机制 比较 建模选择 6-OHDA建模机制 6-OHDA 是多巴胺的羟基化衍生物，高选择地引起交感神经肾上腺素能神经末梢急性溃变，竞争性抑制DA，阻滞线粒体呼吸链，氧化应激增强，多巴胺能神经元选择性缺失、α-synuclein蛋白聚集、泛素水平增加 MPTP建模机制 MPTP 强脂溶性，易通过血脑屏障，选择性浓集于黑质，在单胺氧化酶B 作用下，转化为结构与DA类似但有毒性的1－甲基－4－苯基吡啶离子（MPP＋），进入多巴胺能神经末梢和胞体， 产生氧化应激损伤，导致多巴胺能神经元凋亡，嗜酸性内涵体及α-synuclein 表达增加。 MPTP 单胺氧化酶B (MAO-B) 多巴胺神经元 MPP+ DAT 线粒体复合酶Ⅰ 生成自由基 线粒体功能障碍，ATP生成减少 多巴胺神经元死亡 MPTP诱导PD机制 MPDP:1-甲基-4苯基-二氧吡啶，MPP+: MPDP:1-甲基-4苯基-吡啶离子，DAT：多巴胺转运体。 药 物 治 疗 恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包括抗胆碱能药、多种改善DA递质功能药物 药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需终生服用 帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物 震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。 安坦(artane)：1~2mg，3次/d口服 副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想 青光眼及前列腺肥大患者禁用 帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 机制：补充外源性多巴胺前体 “金标准”:左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物 帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 治疗原则 从小剂量开始，缓慢递增剂量。 剂量应个体化，根据患者年龄、症状类型、严重程度、就业情况、经济承受能力等选择药物 饭前或后1小时服用 您将如何选择？ 早还是晚使用左旋多巴？ 并发症的出现 生活质量 左旋多巴与药物引起的并发症 药效 并发症 病程 5-10年 剂未现象 开关现象 异动症 僵住现象 DA储存 2.0 1.37 认知功能障碍 1.47 药物治疗并发症分类 运动症状波动 (Motor Fluctuations) 剂末效应(Wearing-off)：疗效减退 “开-关 ”现象 (On-off)：症状在突然缓解与加重中波动 僵住(Freezing) 药物治疗并发症分类 异动症 (Dyskinesia) 关期肌张力不全 (Early-morning dystonia) 峰期不自主舞蹈样运动 (Peak-dose dyskinesia) 剂初和剂末期异动症 (Onset and end-of-dose dyskinesia) 毒品成瘾 ( Drug addiction) 加利福利亚罂粟花 毒品成瘾(drug addiction):指不择手段、不记后果地强制性地获取、使用某种毒品。 吸毒---全世界广泛关注的问题 吸毒---我国日益严重的社会问题 吸毒---广东省尤为突出的问题 世界吸毒人数-