少一些蛋白摄入，更优的营养与肾脏预后.ppt

PEW发生的基本条件 胰岛素、IGF-1信号受损 1 慢性代谢性酸中毒 2 血管紧张素II过多 3 IL-6等炎症因子增加 4 糖皮质激素过多 5 胰岛素/IGF-1调节肌肉蛋白代谢的关键因子 正常时 增加PI3K磷酸化，既可抑制Akt/FoxO 减少蛋白降解，又可激活Akt/mTOR 途径，增加蛋白合成。 CKD时IGF-1信号受损可使蛋白降解增 加及合成减少，增加PEW发生风险。 噻唑戊二酮作为胰岛素增敏剂可增加 PI3K活性和Akt磷酸化，减少肌肉蛋 白降解,提高CKD生存率。 Bodine SC, et al. Science, 2001, 294:1704-1708. Mitch WE, et al. Kidney Int, 2009,76:751-759. Bruneli SM, et al. Kidney Int, 2009, 75:961-968. CKD HOMA：又称 HOMA稳态模型，用于评价胰岛素抵抗 胰岛素抵抗与肌肉蛋白分解速率呈正相关 慢性代谢性酸中毒的作用 通过活化支链酮酸脱氢酶和UPS促进CKD患者肌肉组织中支链氨基酸的降解。 PD患者血浆HCO3降低可增加血浆支链氨基酸降解，同时活化肌肉UPS，提高PEW发生风险。 200例PD病人采用35mmol/L或40mmol/L的乳酸盐透析，随访一年发现低血清HCO3组的患者体重平均下降2kg。 有效纠正代谢性酸中毒可改善CKD患者骨骼肌消耗状态 KDOQI营养指南推荐碱治疗纠正代谢性酸中毒应使血浆HCO3-22mmol/L。 Kidney Int, 1997, 52: 1089-95. Kidney Int, 2002, 61: 1286-92. Am J Kidney Dis, 2003, 42: S1-201. J Am Soc Nephron, 2009,20:2075-84 纠正代酸可增加CKD患者饮食蛋白摄入及肌肉蛋白合成，改善患者生存率 Kidney Int, 2002, 61: 1286-92. 提高HCO3浓度可降低骨骼肌泛素mRNA水平，增加血浆支链氨基酸水平 血管紧张素II高表达的影响 Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2010, 298: H1565-70. 肌萎缩特异性的E3泛素连接酶 高浓度AngII可抑制Akt磷酸化，促进FoxO向核内转运启动UPS，增加肌肉蛋白降解。 AngII主要与I型受体结合发挥效应，但骨骼肌细胞几乎不表达此受体，AngII通过何途径抑制骨骼肌中Akt/FoxO信号？ J Am Soc Nephrol, 2009, 20: 604-612. 可能机制一 AngII通过上调IL-6及淀粉样蛋白A致CKD骨骼肌萎缩 IL-6基因敲除可缓解AngII所致的骨骼肌萎缩 IL-6+SAA可升高SOCS-3水平，抑制IRS-1—p-AKT通路 可能机制二 AngII通过抑制AMPK信号致骨骼肌萎缩 AngII可下调AMPK磷酸化表达，降低腓肠肌重量。 而AICAR（AMPK激动剂）可上调磷酸化AMPK，增加肌肉重量。 Hypertension 2011;58:643-649. 炎症因子的作用 Hong Li,et al. J Mol Med . 2008, 86: 1113–1126. 内源性糖皮质激素过多 J Clin Invest,2009,119:3059-69. CKD时，内源性糖皮质激素产生增加，可减少Akt磷酸化，抑制Akt/FoxO信号通路，增加肌肉蛋白降解。 小结 CKD IGF-1信号受损、代谢性酸中毒、炎症因子浸润、内源性糖皮质激素或血管紧张素II过多 激活UPS等途径 肌肉萎缩 PEW的处理原则 清除尿毒症毒素 清除炎症因子 改善食欲 合理补充营养 促进蛋白合成因子：GH,IGF-1,饥饿素，胰岛素等 减少营养丢失：蛋白质、热量等 胰岛素抵抗促进肌蛋白分解 胰岛素抵抗是肌肉分解的重要决定因素 Siew et al研究证实：胰岛素抵抗标志--the homeostasis model assessment (HOMA) index –与骨骼肌蛋白分解升高直接相关。 胰岛素抵抗使得： 骨骼肌的分解合成→骨骼肌蛋白平衡打破 而全身的蛋白的合成与分解却无显著差异 该研究数据来自于以下受试者 无肥胖及糖尿病 C反应蛋白水平处在正常范围（提示无慢性炎症） 接受稳定透析治疗患者 O’Sullivan, AJ, JJ Kelley. Kidney International 2007(71);98-100. 开同?+LPD治疗提高胰岛素敏感性 钳夹实