国内外可注射缓释微球产品上市及研发情况.docxVIP

优秀文档 优秀文档 PAGE PAGE3 优秀文档 PAGE 国内外可打针缓释微球产品上市及研发情况 一、种类上市情况 兴旺国家早在二十世纪七、八十年月就已经开始了可打针缓释微球的研发工作，个中LHRH激动剂近似物缓释打针剂是研究最为成功的种类。 第一个产品是曲普瑞林(triptorelin)PLGA微球，由法国Ipsen公司开发，1986年上市，可缓释1个月。 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH近似物，生物活性为 LHRH的15倍。其 缓释1个月的微球打针剂由日本武田化学制药公司开发，于 1989年进入美 国市场，随后有多种LHRH近似物缓释微球打针剂上市。这些产品临床上都用于医治一些激素依附性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。 2002年由强生公司研发的利培酮打针缓释微球上市， 用于医治急性和慢 性精神分裂症和其他各种精神病性情况的明显的阳性和阴性症状，每两周打针一次，成功将这一技术使用于小份子化学药范围。 中断眼前，美国食品药品处理局（FDA）已核准了8种可打针微球剂型药品（见表1）： 表1美国FDA核准上市的微球剂型药品 商品名 药物 种类 厂商 上市时间 Vivitrol 纳曲酮 小份子 Cephclon 2006 Plenaxis Abarelix 多肽 Praecis 2004 RisperdalConsta 利培酮 小份子 强生 2002 Nutropin 成长激素 蛋白 基因泰克 1998 Sandostatin 奥曲肽 多肽 诺华 1998 Lupron/Enantone 亮丙瑞林 多肽 武田 1995 Profact 布舍瑞林 多肽 安万特 1986 Decapeptyl/Trelstar 曲普瑞林 多肽 Ipsen 1986? 眼前我国市场上销售的有 4种可打针缓释微球产品，均是国外进口产品： 日本武田制药的抑那通（醋酸亮丙瑞林微球） 、益普生法国生物技术公司的 达菲林（曲普瑞林微球）、西安杨森的恒德（利培酮微球）和瑞士诺华制药 的善龙（打针用醋酸奥曲肽微球）。2009年7、8月国家食品药品检察处理局 辩白核准了北京博恩特药业股分有限公司和上海丽珠制药有限公司的亮丙 瑞林打针缓释微球的仿造种类。 除了以上上市种类，因为可打针缓释微球技术的弘远市场潜力，世界各 国的制药公司和研发机构正在研究多种药物的这类制剂， 如促红细胞生成素 EPO）、γ-干扰素（γ-IFN）、人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素（IL）-1α等。 可打针缓释微球是一个技术壁垒高、市场壁垒低的制剂范围。我国也在积极发展微球技术，许多药物研究院所和公司都积极打开了有关的研发工作，并公布了许多的研究论文，真实财富化的项目较少，和国外的技术另有 必然差异。 二、工艺研究概貌 可打针缓释微球采用的包封材料为 PLGA，制备方式有多种，重要有复 乳-液中干燥法、低温喷雾提取法、相分散法、喷雾干燥法等：Ⅰ、复乳-液中干燥法 将PLGA溶解在有机溶媒(二氯甲烷或醋酸乙酯)中，水相中加入定量的 多肽成溶液或混悬液。将水相加入上述有机相中，匀化或超声振荡成初乳 (w/o)，初乳再转入含PVA的水溶液中，搅拌成复乳(w/o/w)，高升体制温度， 取消有机溶媒，固液分散后，干燥得微球。 Ⅱ、低温喷雾提取法 将多肽及其稳当剂的粉末或冻干品和 PLGA的二氯甲烷溶液平匀混淆， 混悬液经喷头以雾状喷至冰冻的乙醇溶液中，后者界面封以液氮。在-70℃温度下，乙醇将微球中二氯甲烷不断抽提，经过滤去除乙醇，干燥得流动性佳的微球。 Ⅲ、相分散法 在高份子材料溶液中，将药物溶解或分散成混悬液或乳状液，经过变低 温度、调养pH值或加入脱水剂、非溶剂等方式，使高份子材料溶解度变低 而从溶液中析出，最后固化成球。 Ⅳ、喷雾干燥法 将PLGA溶于挥发性溶剂中，如二氯甲烷、丙酮等，药物以固体粉末模式经太高速匀质机分散到PLGA的有机溶液中，再用喷雾法将此混淆物喷入热气流使溶剂赶快挥发，获得固化微球，真空干燥取消残留溶剂。 复乳-液中干燥法是眼前制备多肽微球最常常使用的方式，它具备工艺稳当、设备简单等特质。比较复乳-液中干燥法与低温喷雾提取法，前者制备的微球突释效劳常达15%～35%，而用低温喷雾提取法治备的微球可明显改进上述坏处，而且据报导药物包裹率可达100%，国外已有从实验室到中试领域的设备。