PPI的药学基础和临床应用进展.ppt

首先介绍抑酸强度。 艾司奥美拉唑与血清白蛋白结合能力更强，可更好的发挥抑酸作用。一项体外研究表明在相同情况下，艾司奥美拉唑的结合常数KA 在各pH条件下都要大于奥美拉唑，因此，艾司奥美拉唑与BSA更强的结合能力使得BSA能更充分地发挥其血药调节能力,更加持久的保持稳定的血药浓度,达到更好的治疗效果。 一项临床研究24名健康志愿者随机分为2个实验组，随机，开放，双向交叉试验，艾司奥美拉唑针剂40 mg或奥美拉唑针剂40 mg于30 min内静脉滴注评估胃酸分泌量。由图可见，在控制基础胃酸分泌方面，艾司奥美拉唑优于奥美拉唑，无论是在4～5.5 h还是在24～25.5 h评估的基础胃酸分泌量，统计学差异显著。由此证明，艾司奥美拉唑针剂抑酸能力更强，优于奥美拉唑，疗效更好 另外一项研究在MEDLINE等电子数据库检索57篇报道质子泵抑制剂24小时胃内pH值的文献，分析每种PPI给药24小时内胃内pH值、24小时内pH值 4持续抑酸时间百分比与剂量的相关性。上图为基于24小时胃内pH平均值，与奥美拉唑相比，泮托拉唑，兰索拉唑，奥美拉唑，艾司奥美拉唑和雷贝拉唑的抑酸相对效力分别0.23，0.90，1.00，1.60，1.82。与其他PPI相比，艾司奥美拉唑提升胃内PH效果更好 还有一项交叉研究为评估艾司奥美拉唑的药动学和药效学，纳入12名健康男性，接受艾司奥美拉唑5mg,10mg或20mg，或奥美拉唑20mg，每天给药一次，连续5天。分析给药第1天和第5天艾司奥美拉唑和奥美拉唑的药动学以及经五肽胃泌素刺激后对酸分泌的影响。图中结果为给药第5天时艾司奥美拉唑5mg,10mg或20mg、奥美拉唑的平均抑制值，分别为28％，62％和90％，79％。可见，艾司奥美拉唑的药物代动力学呈时间和剂量依赖性，20mg抑酸作用增强，优于奥美拉唑相比。 接下来介绍抑酸持续时间的差异 抑酸持续时间非常重要，不同疾病的治疗最佳抑酸水平和时限有差异,有足够证据支持, 促进十二指肠溃疡(DU)愈合要求胃内pH 3 , 每天达18 h 以上;GERD pH 4 , 达18h 以上;根除幽门螺杆菌(Hp), pH 5 , 达18 h 以上, 治疗消化性溃疡出血pH 6 , 达20 h 以上。 在这项随机开放标签、交叉研究中，在胃食管反流病患者中评估了几种PPI的24小时胃内pH状况，从图中可以看出，在治疗第5天，胃内pH值大于4的平均持续时间，艾司奥美拉唑最长，与其他PPI相比差异显著。 此外，该研究中，胃内pH值大于4超过12小时的患者比例，艾司奥美拉唑也显著高于其他。因此可以看出，不同PPI在抑酸持续时间方面对满足疾病治疗需求的能力有所差异，但是研究者并未说明为何艾司奥美拉唑具有此独特优势。 再来看第3点差异，NAB 夜间酸突破是每个PPI都存在的问题，不过第二代PPI已经有很大进步。夜间酸突破主要发生在凌晨1点-4点，可能原因有： PPI的半衰期较短 夜间迷走神经兴奋性增高，胃酸分泌增多 PPI只作用于活化质子泵，夜间活化质子泵数量少 活化泵是决定PPI抑酸作用的关键，质子泵分为“ 活性泵” 和“静息泵”，分别存在于分泌小管腔内壁细胞膜上或胃壁细胞浆内，两者依据胃壁细胞的活性状态相互循环转化，当进餐刺激胃壁细胞处于活性状态时，大部分静息泵转变为活性泵发挥泌酸功能，并使活性泵数量增多。PPI 仅对活性泵有作用而对静息泵无作用，其抑酸作用的强弱取决于作用底物———活性泵的数量。 夜间活性泵数量减少是NAB发生原因之一：白天进餐前使用PPI，进餐可使壁细胞内的质子泵大量激活，在药物达到峰浓度时产生最佳抑酸效果，夜间睡眠时缺少食物的刺激，激活的质子泵少，故PPI 夜间抑酸效果差。新的质子泵再生是一个连续的过程，夜间质子泵处于大量更新阶段。 不同PPI的对比 P.B K-Pradhan The Annals of Pharmacotherapy 2002 April, Vol. 36 通用名 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑 艾司奥美拉唑 生物利用度 30-64% 80-85% 77% 52% 89% 血浆 t1/2( h )半衰期 0.5-1h 2h 1h 1-2h 1.5h 蛋白结合率 95% 97% 98% 96.3% 97% 强效持久抑酸(胃内PH4) 12.9h 12.7h 11.2h 13.3h 15.3h 起效快(服药后1h升高胃内PH4) 较慢 较慢 较慢 很快 快 代谢途径（P450酶） CYP2C19，CYP3A4 CYP2C19，CYP3A4 CYP2C19，CYP3A4 ，Ⅱ相代谢 非酶代谢 CYP2C19，CYP3A4（代谢30%，比例最大） 个体差异(CYP2C19基因多态性对PPI的影响) 最大 第三 第二 第四