复方水蛭素项目.doc

上海复星生物医药研究院基因工程药物研究中心 PAGE PAGE 23 英文名称：Recombinant Hirudin for injection 剂型： 冻干粉针剂 适应症： 髋关节置换术后深静脉血栓的预防 类型： 国家二类新药 声明： 本项目书旨在帮助对本项目有兴趣的少数机构投资者较为深入地了解本项目，并非一般的公开发行物。请有关人士严格控制扩散范围，并要求对本项目书内容保密！ 项 目 特 点 投 资 小： 1000万 市场潜力大：中国潜在适应群超过百万 利 润 高：直接成本4元/支，销售价以国外定价1/3~1/4为国内参考价，则约为40元/支，一个疗程5天220支，花费8800元 周 期 短：三年半获得新药证书，一个普通GMP车间，年产值约达2000万，生产销售一年后即可收回成本 项目简介 药物介绍 水蛭素（hirudin）因最早从水蛭中分离得到而得名。天然水蛭素为单链多肽，肽链由65个氨基酸残基组成，相对分子量为7000道尔顿。分子N端有三个二硫键(Cys6…Cys14，Cys16…Cys28，Cys22…Cys39)，使N端肽链绕迭成密集形核心环肽结构。C端富含酸性氨基酸残基，63位的酪氨酸被亚硫酸化。水蛭素存在十几种变异体，但有抗凝血酶活性的仅有HV1、HV2和HV3三种。本产品为基因工程重组水蛭素 ( [Leu1-Thr2]-63-desulfohirudin，Lepirudin)，由水蛭素HV1衍生而来，其中1位由亮氨酸替代缬氨酸，2位由苏氨酸替代缬氨酸，63位酪氨酸无亚硫酸根，但其构象和生物活性与天然水蛭素一致。比较实验表明，该重组水蛭素特别有利于在酵母中表达，以N末端Thr-Tyr或Ile-Tyr开始的同系水蛭素衍生物只能以低产率表达。此外，酵母表达Lepirudin 63位上酪氨酸未亚硫酸酯化，因为酵母本身无法对表达产物进行亚硫酸根修饰。 水蛭素是迄今为止发现的最强有力的凝血酶抑制剂，还有很强的抗血栓作用，对多种实验性血栓模型有阻抑作用。水蛭素对于各种血栓疾病如静脉血栓、弥散性血管内凝血、脑凝血、血栓静脉炎及冠状动脉血栓都有预防和治疗效果，尤其是静脉血栓和弥漫性血管内凝血的治疗；也可用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成；改善体外血液循环和血液透析过程，在显微外科手术中常因为吻合处血管栓塞而导致失败，采用水蛭素可促进伤口愈合。 重组水蛭素目前已经开发成功的适应症为: 用于手术时防止深部静脉血栓的形成；及用于肝素引起的II型血小板缺少症（HITII）和相关的血栓栓塞。 立项依据 风险小：97年起重组水蛭素就已在欧洲上市，因此该产品在中国研制并获得新药证书和生产已无风险。 市场前景光明：临床疗效明显，副作用小，患者数量大。 成本低：用基因工程方法生产，可实现规模化生产,成本低廉。 和目前主要的抗凝药肝素相比，具有一定的优点。 潜在适应症广。 研发进展 研制进程：2000年 立项 2000.3~2000.4 工程菌构建及鉴定 2000.3~2001.9 生产工艺研究（包括发酵工艺、纯化工艺的研究及三批中试产品的生产、检定） 2000.11~2001.1 药效学（白兔）实验 2001.5~2001.7 长毒试验研究 2001.8 完成一般药理研究 2001.9.03 获生检所检定报告 成果技术指标： 我公司研制的水蛭素由HV1改造而来，只有N端前两个氨基酸不同，其中1位由亮氨酸替代缬氨酸，2位由苏氨酸替代缬氨酸，63位上酪氨酸未亚硫酸酯化。利用甲醇酵母表达系统表达，表达量１g/L，经酶切、柱层析纯化后纯度95%以上，（HPLC、SDS）得率不低于30%，比活性不低于1.00Ｘ104ATU/mg，每支重组水蛭素活性不低于7.5×104ATU。 适应症及用途 肝素引起的血小板减少症II型（Heparin-induced thrombocytopenia Type II, HIT II 型）：1997年德国HMR公司的重组水蛭素Refludan? (Lepirudin)在欧洲获准上市，98年5月获得美国FDA批准，用于肝素诱导的血小板减少性疾病病人的抗凝治疗，以预防进一步发生的血小板减少性并发症，疗效显著； 预防选择性髋关节或膝关节置换术（elective hip and knee replacement surgery）后深静脉血栓（deep vein thrombosis, DVT）形成：1997年，瑞士Novatis公司的重组水蛭素Revasc?（Desirudin）在欧洲上市，用于手术时预防深部静脉血栓的形成。 上述两个产品试用于预防术后静脉血栓、经皮冠脉成形术、