药理学课件：药物效应动力学.ppt

* * * * 剂量比 (Dose ratio) 增加后的激动药剂量（D’） 原激动药剂量（D） 剂量比为2时（ D’/D = 2 ）竞争性拮抗药浓度的负对数 反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强 拮抗参数(antagonist parameter, pA2 ) (1)与相同受体可逆性结合。 (2) 效应决定于两者的浓度与亲和力。 (3)不同浓度的竞争性拮抗药存在时，激动药的量效曲线逐渐平行右移，最大效应不变 竞争性拮抗药 和激动药相互作用的规律 非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist) 在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax. 机制： 拮抗药与受体成强键结合，如共价键，相当于灭活了部分受体; 拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响 激动药 药物的对数浓度 最大效应（%） ＋竞争性拮抗药 ＋非竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药和激动药相互作用的规律 不与激动药争夺相同的受体，但它与自身受体结合使效应器的反应性下降； 与激动药的受体发生不可逆性结合； 非竞争性拮抗药存在时，使激动药的量效曲线右移，而且能抑制最大效应。 五、受体类型 (Receptor classes) 1.配体门控离子通道型受体：ligand gated ion channels 2. G 蛋白耦联受体：G-protein-coupled receptors 3. 具酪氨酸激酶活性受体：Receptors with tyrosine kinase activity 4.细胞内受体：Intracellular receptors 门控离子通道型受体 （Ligand-Gated Channels） 配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸） 4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜 受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化 2. G-蛋白偶联受体（60余种） (G protein-coupled receptor, GPCR) 肽链，7个?-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区 G蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白) G蛋白的发现 (1970s, Gilman)； G蛋白由?、?、?三类亚单位组成； ?亚基决定G蛋白的特异性； 有20多种?亚基、6种?亚基和12种?亚基； ?和?亚基常以??聚合体形式存在 细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶 配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、 表皮生长因子、 血小板生长因子、淋巴因子 3. 具酪氨酸激酶活性的受体 （Receptors with tyrosine kinase activity） 配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应 JAK-STAT pathway 4. 细胞内受体 （Intracellular Receptor） 配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、 Vit.D Intracellular Mechanism: Steroid Effect 六、细胞内信号转导 通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用 细胞外信号如何进入细胞内？ 细胞内信使 第一信使：指多肽类激素、生物活性物质、神经递质及细胞因子等细胞外信使； 第二信使：是第一信使作用于靶细胞后刺激胞内产生的信息分子，是胞外信息与细胞内效应之间必不可少的中介物。如cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+等。 促滤泡素 黄体生成素 促甲状腺素 甲状旁腺素 thyrotropin-releasing-hormone 酶 七、受体的调节 增敏（hypersensitization） 长期用拮抗药后反应性增强。是某些药物“停药反跳”的原因。 维持机体内环境稳定 脱敏(desensitization) 长期用激动药后反应性下降 非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药也反应性下降 机制 ? 受体有共同反馈调节机制 ? 信号传导通路某共同环节被调节 特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏 机制 ? 受体磷酸化；受体内移 Review Define: Receptor Affinity efficacy Intrinsic activity Full agonist Partial agonist Inverse agonist