肿瘤生物学资料单酰甘油脂肪酶(MAGL)调节脂肪酸网络促进癌症病理性PPT课件.ppt

MAGL ）调节 脂肪酸网络促进癌症病理性 单酰甘油脂肪酶（ 恶性肿瘤中 FFA 水平高 恶性肿瘤中 MAGL 水平高 前期研究 ? FAS 抑制剂处理癌细胞： 细胞增殖减少， FFA 水平无明显下降 → 替代途径生成 FFA ? MAGL 水解单酰甘油 (MAG) ，生成甘油和 FFA ，从 而提高 FFA 水平 ? 因此，高水平的 MAGL 会提高 FFA 水平 ? MAGL 促进癌细胞体外转移、侵袭、存活和增殖 基于活动的蛋白质组学分析人 类癌细胞中的水解酶 ? 黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌 ( 恶性，良性 ) ? 恶性肿瘤 体外：高转移；体内：高增殖率 ? 丝氨酸水解酶，数量和种类最多 , 功能与肿 瘤有关 ( 水解蛋白质、转导、脂质代谢 ) ? 其中 MAGL 在恶性肿瘤中检测到高表达 蓝色，良性 红色，恶性 恶性肿瘤中 MAGL 表达量高 JZL184 特异性抑制 MAGL 抑制 MAGL 对 MAG 水解的影 响 恶性肿瘤中， 抑制 MAGL 会升 高 MAG 水平， 降低 FFA 水平 恶性肿瘤中 FFA 水平高 MAGL 水平与 FFA 水平有关 恶性肿瘤中 MAGL 水平高 单酰甘油脂肪酶 (MAGL) 调节恶 性肿瘤中的游离脂肪酸水平 ? 降解组织中的 内源大麻素 2-AG ，和其它单酰甘油酯 ? 在不同 恶性肿瘤 ( 黑色素瘤，卵巢癌 ) 中， JZL184 抑制 MAGL ，发现 MAG 水平显著上升，包括 2-AG 。 同时会减少 FFA 水平。 ? 而在 正常细胞 ， MAGL 不控制 FFA 水平。 ? JZL184 不影响良性肿瘤的 MAG 和 FFA 水平 ? RNAi 敲除 MAGL 基因，降低了恶性肿瘤中 性，而其他的丝氨酸类水解酶不受影响。能升高 降低 FFA 水平。短期 都能提高 MAG 和降低 ? 恶性肿瘤有更高的 调节这两个水平，显示了 性调节作用。 ) 的或者长期 和更低的 MAG MAGL 在恶性肿瘤中对 70-80% 的 MAG 活 MAG 水平， (RNAi) 的阻断 MAGL 。通过控制 MAGL 可以 FFA 的关键 ( 药物 FFA FFA 恶性肿瘤中 FFA 水平高 MAGL 水平与 FFA 水平有关 恶性肿瘤中 MAGL 水平高 MAGL 调节 FFA 水平 阻断 MAGL 的表达与活性损伤肿 瘤的恶性 ? 长期处理：沉默了 MAGL 后三种恶性肿瘤的转移、侵染和 存活能力都有所下降 ? 短期处理：药物干扰 MAGL 的肿瘤只有转移能力下降，存 活能力无影响。 ? 可能影响肿瘤恶性需要持续影响。 ? shRNA 处理的黑色素瘤和卵巢癌细胞，在裸鼠身上做的皮 下异种移植实验中，发现增殖的减少。 ? JZL184 也能达到同样的效果 ? 体内实验发现， MAGL 阻断降低恶性肿瘤的 FFA 水平 MAGL 过表达增加了 FFA 水平和 肿瘤恶性 ? 良性细胞中 FFA 水平提高会否增强恶性 ? ? 在良性肿瘤中，利用逆转录病毒过表达 MAGL ? MAGL 水平相比于对照增强了 10 倍， MAG 水平明显下降， FFA 水平明显上升。 ? 转移、侵袭、存活能力提高。 ? 并且，需要有活性的 MAGL 才有效果。显示了 MAGL 对良性 肿瘤的确有调控作用。 ? 体内实验，增强了增殖能力，接近于恶性肿瘤 恶性肿瘤中 FFA 水平高 MAGL 水平与 FFA 水平有关 恶性肿瘤中 MAGL 水平高 MAGL 调节 FFA 水平 阻断 / 过表达 MAGL MAGL 对恶性肿瘤 病理性有影响 MAGL 阻断的肿瘤细胞对受损的 致病性的代谢拯救途径 ? 内源大麻素系统和肿瘤有关。 ? MAGL 通过降解 MAG 等底物，提高 FFA 水平来支持肿瘤恶性。 ? 在 MAG 中，最重要的信号分子 2-AG （ 2- 花生四烯甘油）， 它能激活 MAGL CB1 和 ↑ CB2 —— 2-AG 受体。 ↓ —— CB1 、 CB2 ↓ 受体 —— 恶性 ↑ ? 通过上调 2-AG ，可能能够产生跟阻断 MAGL 一样的抑制转 移效应。 ? 在肿瘤细胞中， MAGL 调节肿瘤恶性与内源大麻素系统无关 CB1 和 CB2 拮抗剂不能拯救 shMAGL 阻断的 肿瘤细胞的转移性缺陷。同时，也不影响 MAG 和 FFA 的水 平。并且，恶性肿瘤中 CB1 和 CB2 受体低表达，显示 MAGL 不是影响 CB1 和 CB2 途径来影响肿瘤活性。 恶性肿瘤中 FFA 水平高 MAGL 水平与 FFA 水平有关 恶性肿瘤中 MAGL 水平高 MAGL 调节 FFA 水平 阻断 / 过表达 MAGL MAGL 对恶性肿瘤 病理性有影响 与内源大麻素系统无关 外源脂肪可恢复缺陷的恶 性，与脂肪有关