药学导论—药理学课件.pptVIP

三、药物代谢动力学 乙酰化反应是以乙酰辅酶 A （ acetyl CoA ）作为辅 酶，在 酰基转移酶 的催化下进行的。 acetyl CoA 三、药物代谢动力学 首先乙酰辅酶 A 对 N - 乙酰转移酶上的氨基酸残基进 行乙酰化，然后再将乙酰基转移到被酰化代谢物 的氨基上，形成乙酰化物。 对于碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应 通常进行得较少，即使进行，结合率也比较低。 但对于大多数芳香伯胺，由于其碱性中等，极易 进行乙酰化反应。 三、药物代谢动力学 6 、甲基化结合（ methylation ） 甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是 对一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢非 常重要，对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白 质、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作 用。 和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的 极性和亲水性。只有叔胺化合物甲基化后生成季铵 盐，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反应一般不是 用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生 物活性。 三、药物代谢动力学 甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以 S - 腺苷 -L- 甲硫氨酸（ SAM ）为辅酶进行的反应。 SAM 三、药物代谢动力学 影响代谢的因素 （一）、剂型因素 1. 药物的理化性质 对药物代谢的影响 理化性质 是药物代谢的决定因素 地西泮 苯二氮卓类 三唑仑 三、药物代谢动力学 2. 给药途径 对药物代谢的影响 主要是指药物给药途径不同， 首过效应 不同。 不同给药途径代谢差异主要由于药物 代谢酶在体 内的分布 及 局部器官组织血流量不同 引起。 例：普萘洛尔、丙咪嗪 三、药物代谢动力学 三、药物代谢动力学 丙咪嗪 → 去甲丙咪嗪 腹腔注射：经肝脏代谢后在分布到脑，导致大鼠脑中 二者含量相等 皮下或肌注：只有原药 三、药物代谢动力学 3. 药物剂型 对药物代 谢的影响 对口服后要在胃肠道中 代谢的药物影响大 例：不同剂型 水杨酰 胺 硫酸结合物：颗粒 剂＞混悬剂＞溶液剂 剂 型 溶液剂 混悬剂 颗粒剂 硫酸结合物 ( 剂 量 %) 29.7 31.8 73.0 三、药物代谢动力学 4. 剂量 对代谢的影响 机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物 代谢酶的活力和数量。代谢存在饱和现象。 注意：剂量过大时出现中毒反应 “天花板效应”，药物不管多少种合用，超过一定剂量时 ，即使再加量也不能增加止痛的效果，反而会明显增加毒 副作用。 如：非甾体镇痛药物、中效吗啡样镇痛药 三、药物代谢动力学 口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸 结合物的血浆浓度 服药天数 1 4 7 8 9 12 15 剂量 ( g/d ) 2.4 2.4 2.4 2.4 7.2 7.2 7.2 平均血浆浓度 ( ? g/ml ) 阿司匹林 水杨酰甘氨酸 6.0 0.163 12.1 0.189 11.2 0.228 - - - - 38.8 0.160 41.8 0.188 三、药物代谢动力学 5. 药物的光学异构特性对药物代谢的影响 体内的酶及药物受体具有立体选择性，导致不同 异构体显示明显的代谢差异。 沙利度胺 事件（反应停 ,1953 年合成 ,57 年德国上市 , 全球４６个国家使用 ,62 年禁用）：镇静药，缓解妊娠妇 女的孕吐反应，至少１０万个胎儿死 在母亲腹中。在出生的１万余名“沙 利度胺婴儿”中，大约一半夭折。绝 大多数幸存者四肢残缺或大脑受损 -- - 畸胎。 90 年代以来，又作为抗肿瘤 药物。 三、药物代谢动力学 6. 酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响 重复给药和合并用药后，药物对代谢酶的抑制和促进作 用。 例：左旋多巴不能同 VitB 6 ( 多巴脱羧酶辅酶）合用 消化道内的左旋多巴的代谢 VitB6 促进 多巴脱羧酶 左旋多巴 多巴胺 BBB 左旋多巴 多巴胺（药理作用） 三、药物代谢动力学 甲苯磺丁脲 ug/ml 100 50 10 甲苯磺丁脲与 磺胺合用 血药浓度上升 磺胺 5 上升 甲苯磺丁脲 单独 0 10 20 30 40 氧化代谢酶 4 －羟基甲苯磺丁脲 min 1 三、药物代谢动力学 （二）、生理因素对药物代谢的影响 1. 年龄 对药物代谢的影响 胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏 ( 第 I 相 的酶量仅为成人的 20~40% ，第 II 相酶无 ) ，代谢 能力低，需减少给药剂量。 老年人：血流量 ? ，肝肾功能 ? ，致使药物代谢 ? 。 三、药物代谢动力学 1-2 日 10-15 日 4-5 岁 三、药物代谢动力学 2. 药物代谢酶的活性有 性别差异 保泰松和氯霉素 导致的粒细 胞缺乏症 , 女比男性高 3 倍