手性药物的拆分技术课件.pptxVIP

手性药物的拆分技术蔡正艳2011-2-22对映异构体和消旋体晶体消旋体聚集体(conglomerate)光学异构体和消旋体晶体间区别0H光学异构体外消己体填充方式：P2〔填充方式：Pna21Mp 108°C f Mp89°Cd=1.417 d=1.390?对偏振光的 折射不同?填充方式不同（固体）手性化合物的合成策略手性化合物Chiral Compds消旋体Racematesrochiral SubstratesT结晶拆分Crystallization合成Synthesis不对称合成Asymmetric Syn.化学催化ChemocatalysisKinetic Resolution色谱拆分Chromatography生物催化Biocatalysis各制备方法应用统计化学催化不 对称合成生物催化不 对称合成手性源合成结晶拆分色谱拆分(HPLC)实验室规模MLHH-MH中试规模H-MMHMM小规模生产H-MH-MHH-MM大规模生产HMM-LH-MHH:使用频率高；M:中等频率，有一些问题；L较少使用，问题较多拆分技术定义及其分类?拆分（resolution）技术：将外消旋体中的二个 弟映异构体分开，得到光学活性产物的一种方法?特点：操作简便、实用性强、重现性好?核心：创造不对称环境?方法学分类：?结晶拆分法（物理拆分法、化学拆分法）?动力学拆分法（生物催化的动力学拆分）?复合拆分和包合拆分法?色谱拆分法手性药物的结晶拆分法(最常用)? 直接结晶法：利用外消旋体具有形成聚集体 (conglomerate)的性质，两个异构体分别各自聚结、 自发地以纯结晶形式析出?分类：1. 自发结晶拆分法2. 优先结晶拆分法3. 逆向结晶拆分法4. 外消旋体的不对称转化和结晶拆分法5. 在光学活性溶剂中的结晶拆分法? 间接结晶法：将外消旋体与光学纯的化合物形成非对 映异构体，利用非对映异构体的溶解度差别，使其中 一个异构体结晶析出1自发结晶拆分法(spontaneousresolution)巴士德(Pasture)结晶酒兵体半姦蠢f向左?自发结晶拆分：指外消 旋体在结晶的过程中，自 发的形成拿集体，利，咿生 成的结晶体之间互为號像 的关系而将其拆分?鲁时性?应用较少对映异构体和消旋体晶体消旋体聚集体(conglomerate)2优先结晶法(preferential crystallization)?罡乂：在饱和或过饱和的界消旋体溶液中加入其中一个对映异构 体的晶种，造成两个对映异构体具有不同的结晶速率，进行拆分?条件：能形成具有稳定结晶形式聚集体的外消旋体?应用：? 1934年肾上腺素盐酸组氨酸的拆分? 20世纪50年代氯霉素中间体的拆分? 20世纪60?70年代，工业用丙烯腊拆分制备L.谷氨酸(1.3吨/年) ?氨基酸的拆分循环优先结晶法操作：?拆分时，先将外消旋体制成过饱和溶液?加入其中任何一种较纯的旋光体（如右 旋体）作晶种?冷却析出右旋体的晶体后，迅速分离?因右旋体的大量析出，使溶液中左旋体 的量多于右旋体，再往溶液中加入外消 旋体使其成为过饱和溶液?重复如前的操作，则可得大量的左旋体?如此可交叉循环拆分多次应用：?雑普紀程景硫酸氢關备抗高2HO,、丿 ￥、 Nfmethyl dopa优先结晶法拆分指数及其影响因素拆分指数(resolution index, RI) RI = [ W产物Xep - W晶种]/ E过量 ? RIN1时，有效RI = 1时，无效采用优先结晶拆分法拆分规律外消旋体的盐（如盐酸盐、硫酸盐等）比形成共价外消旋体更容易通过优先结晶法拆分。? 溶解度比电二Sr/Sa, Sr和Sa分别为外消旋体和一种对映异构体的 溶解度）＜2时比＞2更有利于优先结晶法拆分? 适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利* 所使用晶种的颗粒大小和组成必须均一,液中存在的其它粒子和颗粒，以免成为所不期望的 日日核影啊结日日3逆向结晶法?定义：?在饱和的外消旋体溶液中加入可溶性某一种构型的异构体［如: (/?)-异构体］,添加的(乃-异构体就会吸附到外消旋体溶液中 的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶 的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的($-异构体结晶速 度就会加快，从而形思结晶析出。?如：在外消旋的酒石酸钠铉盐的水溶液中溶入少量的(5)-(-)-苹果酸钠铉或(5)-(-)-天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到S #)-(+)-酒石酸钠緩?条件：\ - 1?能形成聚集体的化合物?添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这 样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶 格组份并能阻止该晶体的生长逆向结晶法拆分实例外消旋体手性添加物首先沉淀出的对映体苏氨酸(threonine)(S)■谷