重症患者：下丘脑-垂体-肾上腺轴的反应--新视角与治疗启示.pptVIP

ACTH和皮质激素的正常分泌节律，ACTH稍早于皮质激素。 British Journal of Anaesthesia 2013, 111 (3): 347–60 黑色：危重患者； 灰色：健康者 Am J Physiol Endocrinol Metab 2014, 306: E883-E892 危重患者：ACTH和皮质激素分泌节律消失 危重患者：ACTH和皮质激素脉冲式分泌减少 Am J Physiol Endocrinol Metab 2014, 306: E883-E892 既往研究已发现，危重患者血浆皮质激素水平明显升高，可达6倍之多，即高皮质激素血症； 然而，皮质激素的分泌量只是中度升高，不足2倍； 提示：危重患者血浆皮质激素水平的升高不只是分泌增加，还可能存在代谢障碍。 危重患者：皮质激素代谢障碍 给危重患者和健康者注射D4-皮质激素（同位素）后 A：血浆D-皮质激素水平高于对照组57%； B：D-皮质激素清除率比对照组降低53%。 N Engl J Med 2013, 368: 1477-88 皮质激素在肝肾的代谢 Molecular and Cellular Endocrinology 2015, 408: 235–240 11β-皮质激素代谢酶 5β-四氯化皮质激素 5α-四氯化皮质激素 5α-还原酶 5β-还原酶 危重患者皮质激素代谢酶活性降低 N Engl J Med 2013, 368: 1477-88 总胆汁酸影响皮质激素在肝脏的代谢 总胆汁酸水平越高，肝脏的皮质激素代谢酶活性越低二者呈反比；代谢酶活性越低，血浆皮质激素水平越高。 N Engl J Med 2013, 368: 1477-88 危重患者总胆汁酸水平升高 N Engl J Med 2013, 368: 1477-88 * * 11β-HSD2是GC的代谢酶,催化GCC11位的酮基与羟基之间的氧化还原反应，在细胞内将有生物活性的GC转化为无活性的GC，从而降低局部器官组织细胞内有生物活性的GC水平。 一般情况下正常的皮质醇值血浆是上午的8~9时：210~342nmol/L。下午的3~4时：77~181nmol/L。 * * 重症患者：下丘脑-垂体-肾上腺轴的反应--新视角与治疗启示 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴） British Journal of Anaesthesia 2013, 111 (3): 347–60 HPA轴主要包括：下丘脑、垂体和肾上腺释放的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质激素（cortisol）。HPA轴主要维持内稳态和应激反应的应答，现在认为CRH是机体调节应激反应的关键因子。 类别 药物 对糖皮质激素受体的亲和力 水盐 代谢? (比值) 糖代谢 （比值） 抗炎作用 （比值） 等效剂量（mg） 血浆半衰期（min） 作用持续时间（h） 短效 氢化可的松 1.00 1.0 1.0 1.0 20.00 90 8～12 可的松 0.01 0.8 0.8 0.8 25.00 30 8～12 中效 泼尼松 0.05 0.8 4.0 3.5 5.00 60 12～36 泼尼松龙 2.20 0.8 4.0 4.0 5.00 200 12～36 甲泼尼龙 11.90 0.5 5.0 5.0 4.00 180 12～36 曲安西龙 1.90 0 5.0 5.0 4.00 ＞200 12～36 长效 地塞米松 7.10 0 20.0～30.0 30.0 0.75 100～300 36～54 倍他米松 5.40 0 20.0～30.0 25.0～35.0 0.60 100～300 36～54 表1? 常用糖皮质激素类药物比较 注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计；等效剂量以氢化可的松为标准计 应激状态之下，下丘脑CRH以正反馈的形式使自身分泌明显增加。CRH经垂体门脉系统到达垂体，作用于垂体前叶细胞上高度表达的CRH受体，激活腺苷酸环化酶系统，诱导ACTH、皮质激素等物质的释放，调动机体各系统应答、应激反应； 应激状态之下，ACTH和皮质激素的分泌明显减少，主要与CRH受体缺失从而不能保持ACTH分泌有关。 Chinese pharmacological bulletin,2006 May:22(5);517-520 应激状态下HPA轴的反应 图1：脓毒症休克患者的NOS（一氧化氮合酶）表达增加 图2：脓毒症ED（early death）大鼠CRH mRAN 和NOS 表达增加 PLoS One 2011, 6(11): e25905 图3：脓毒症休克患者的ACTH表达减少；图4：脓毒症ED大鼠的ACTH表达减少 PLoS One 2011, 6(11): e25