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基因治疗的两种主要模式 高中生物学必修二对基因治疗只是简单地提了一下,.基因基因治疗临床意义重大，在部分适应症上，基因治疗比传统的治疗方案有明显优势，如单基因遗传病、肿瘤CAR-T疗法等。近年国外已有几款基因治疗产品上市，临床在研项目众多，部分也取得了非常好的效果，进入临床试验后期。综合来看，国外基因治疗行业已经逐步跨入成长期，有望于未来几年迎来大爆发。 一、治疗模式：“体外”、“体内”各有所长 目前基因治疗的模式主要有两种：“离体”治疗和“体内”治疗。 （一）“离体”治疗：技术难度偏小，可实现程度更高 “离体”治疗的操作对象是从病人身上分离的细胞，根据细胞类型的不同可分为两大类：造血干细胞、T淋巴细胞等血液细胞和其他类型的细胞。 （1）血液细胞：收集分离病人血液中特定类型的细胞后，利用基因改造的方式对细胞错误的基因进行修复或使其获得新的功能，再输回病人血液中，实现疾病的治疗。（2）其他类型的细胞：以遗传性大疱性表皮松解症为例，治疗时获取病人小块的皮肤，对皮肤细胞基因改造后，利用细胞自身的增殖能力，体外培养出较大的皮肤组织，再移植到病人身上，实现疾病的治疗。 与“体内”治疗相比，“离体”治疗的优势主要表现在技术难度较小、对载体的要求较低、安全性更高等几个方面。 技术难度较小：体外基因改造的技术方法已经较为成熟，临床上也产生了一些成功的案例。 对载体的要求较低：体外培养环境对病毒等载体的容忍度要远高于体内苛刻的环境，因此对于载体的靶向性、免疫原性等要求都大幅降低。 安全性更高：在体外对细胞基因修饰后，可作进一步的筛选，从中找到优质的细胞对病人进行治疗，降低安全风险。 然而，“离体”治疗也存在很大的局限性，主要表现为候选细胞种类有限、难以长期保持移植细胞功效等。 候选细胞种类有限：通过获取细胞、体外改造培养的方式，只能产生细胞类型单一的组织，细胞难以自发形成有功能、组成复杂、形态多样的组织和器官，因此较大程度上限制了“离体”治疗的应用范围。由于血液细胞通常是离散的单个细胞，不像其他组织器官那样是由多种类型的细胞按照特定的规律聚集组成，故而“离体”治疗方案更适用于血液细胞相关疾病的基因治疗。 难以长期保持移植细胞功效：部分细胞（如T细胞）的增殖能力有限且有一定的生存周期，改造的细胞回输病人体内后会逐步丧失增殖能力，逐渐死亡而消失，无法使病人获得长期的治疗效果。 综合“离体”治疗的优缺点，目前“离体”治疗主要还是集中于对T细胞和造血干细胞的改造上。此外，在部分特殊疾病的治疗上也取得了一些进展，如2015年德国波鸿大学医院的医生通过基因编辑的方法成功地对一名遗传性大疱性表皮松解症患者进行了治疗，并取得良好的效果。 （二）“体内”治疗：应用前景广阔，技术要求更高 “体内”治疗操作时只需要把携带目的基因的载体注入病变部位即可，理论上可以实现任意种类细胞的基因改造，不再像“离体”治疗那样受到细胞种类的限制，这是“体内”治疗相对“离体”治疗最大的优势，但在技术上真正实现任意细胞的基因改造目前还有一定难度。此外，“体内”治疗也省去了“离体”治疗的细胞收集、基因改造、培养扩增等繁琐的操作。 “体内”治疗的局限性主要在于载体要求高、安全风险大等，因此技术难度高于“离体”治疗。 载体要求高：携带目的基因的载体（如逆转录病毒）对于患者来说是外源性的，故而载体进入人体后会受免疫系统的排斥，使治疗效果打折扣；同时，目前大部分载体靶向性并不好，对组织和细胞类型没有选择性，要实现把目的基因递送到特定细胞中，现阶段常用的方法是体内定点注射载体，以期让载体在空间上尽可能地聚集在靶细胞附近。因此，选择合适的载体以缓解免疫排 斥和靶向性等带来的问题是“体内”治疗最关键的要素之一。 安全风险大：相对于“离体”治疗，“体内”治疗在载体的细胞靶向性、基因靶向性等方面都还需要进一步改进，容易对正常细胞产生误操作，且无法通过筛选剔除误伤的细胞，故而比“离体”治疗风险更大。 “体内”治疗的靶组织和器官类型相对分散，目前主要在神经系统疾病、血友病、肌肉疾病、视网膜病变等疾病的治疗上取得了一些成效。 二、基因治疗的行业现状：转基因仍是主流，基因编辑潜力巨大 （一）多因素助力基因治疗取得成功 基因治疗的爆发始于20世纪90年代初期，现在再回头看当时那些基因治疗的成功案例，或多或少都带有一些运气的成分。经过近30年科学技术的发展，基因治疗越来越成熟，成功率也不断提高，主要得益于几个方面的因素： （1）病毒载体的改进提高了治疗的有效性和安全性，如目前应用最广的慢病毒载体和腺相关病毒载体；（2）载体制备和鉴定技术的发展使载体的纯度和效力都有了较大幅度的提升，既提高了细胞转染的成功率，同时也降低了不良反应的发生率；（3）基础的生物学知识储备不断增加，使得科学家对靶细胞、组织和器官