医学遗传学课件：3 第二章 基因突变 2.pptVIP

突变的发生也都是随机的。只是不同的物种、不同的个体、不同的细胞或者基因，其各自发生基因突变的频率可能并不完全相同而已。 * 如５-溴尿嘧啶（5-BU）的化学结构与T极为相似，它既可以和A互补，也可以和G配对。一旦其取代T，并形成了与G的配对，那么，经过DNA的一次复制，就会使原来的A-T碱基对变成突变的G-C碱基对 * 移码突变：在正常的DNA分子中，碱基缺失或增加非3的倍数，造成这位置之后的一系列编码发生移位错误的改变，这种现象称移码突变。 * 一些RNA病毒也具有诱发基因突变的作用。可能是通过其cDNA对宿主细胞DNA序列的插入引起突变发生的。 * 缺失是由于在DNA复制或损伤的修复过程中，某一片断没有被正常复制或未能得到修复所致。缺失：可能的机制：带有已合成DNA序列片段的DNA聚合酶从复制（或修复）模板链上滑脱，跨越过一段距离后又重新回到模板链上继续进行复制（或修复）合成。于是，造成了被跨越部位DNA碱基序列片段在新链中的缺如。 在DNA的复制过程中，如果带有已合成新链片段的DNA聚合酶从模板链上滑脱后，又重新返回到已被复制过的模板链碱基序列片断部位再度进行复制合成，其结果就会造成新链中相应片段的重复。 重排发生的根本分子机制是DNA分子的断裂。即当DNA分子发生两处以上的断裂后，所形成的断裂片段两端颠倒重接，或者不同的断裂片段改变原来的结构顺序重新连接，从而形成了重排的片断突变形式。 * DNA中的重复单位拷贝数发生扩增而导致的基因突变。 指在人类基因组中存在的一些串联重复序列（尤其三核苷酸）的重复次数在一代一代传递过程中出现明显的增加。 * 1969年Lubs首先在男性智力低下患者及其女性亲属中发现了长臂具有“随体和呈细丝状次缢痕”的X染色体。后来，Sortherland 证明细丝位位于X染色体长臂2区7带（Xq27）。它在低叶酸培养条件下表达，并提出了脆性部位（fragile site）的概念。现今人们把在Xq27处有脆性部位的X染色体称为脆性X染色体（fragile X,fra X），而它所导致的疾病称为脆性X染色体综合征 * Premutation:前突变 * 含有嘧啶二聚体或其它结构损伤的DNA仍可进行复制，当复制到损伤部位时，DNA子链中与损伤部位相对应的部位出现缺口。复制结束后，完整的母链与有缺口的子链重组，使缺口转移到母链上，母链上的缺口由DNA聚合酶合成互补片段，再由连接酶连接完整，从而使复制出来的DNA分子的结构恢复正常。该过程发生在复制之后。 尽管此种修复并未能使DNA损伤得以根本消除，但是经过多次复制之后，却逐渐地降低了受损DNA在生物体中的比例，从而起到一种“稀释”突变的积极作用。 * 影响非密码子区域的突变 调控序列突变：使蛋白质合成的速度或效率发生改变，进而影响着这些蛋白质的功能，并引起疾病。 内含子与外显子剪辑位点突变：GT-AG中的任一碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能形成正确的mRNA分子。 2、移码突变（frame-shift mutation） 是一种由于基因组DNA多核苷酸链中碱基对的插入或缺失，以致自插入或缺失点之后部分、或全部的三联体遗传密码子组合发生改变的基因突变形式。 移码突变直接的遗传学效应是导致其所编码的蛋白质多肽链中的氨基酸组成种类和顺序发生变化。 碱基对插入或缺失的数目和方式不同，对其后的密码组合的改变的影响程度不同。 移码突变引起的最小变化是在DNA链上增加或减少一个遗传密码导致合成的多肽链多或少一个氨基酸，若大范围改变密码组合则会引起的整条多肽链的氨基酸种类及序列的变化。 移码突变的后果严重，通常是导致一条或几条多肽链丧失活性或根本不能合成，进而严重影响细胞或机体的正常生命活动。 (二)片段突变 片段突变是DNA链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。 １．缺失 　 ２．重复 ３．重排　　 二、动态突变（dynamic mutation） 某些单基因遗传性状的异常改变或疾病的发生，是由于DNA分子中某些短串联重复序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复扩增所引起。因为这种三核苷酸的重复次数可随着世代交替的传递而呈现逐代递增的累加突变效应，故而被称之为动态突变（dynamic mutation）。 动态突变的特点： (1)在动态突变中，重复单位的大小3-33bp长度不等(3bp多见)； (2)重复单位拷贝数增加是使基因功能发生改变； (3)这种拷贝数的增加即突变，是不稳定的，它可能随着世代的传递进一步扩大或减小。 脆性X综合症（Fragile X syndrome): Xq27.3 (CGG)n 6-60，60-200