药品生产场地变更研究技术指导原则.docx

附件 2 药品生产场地变更研究技术指导原则 （征求意见稿） 一、概述 为促进新药研发成果转化和生产技术合理流动， 鼓励产业结构调整和产品结构优化， 加强风险管理， 规范药品生产场地变更的注册行为，根据《药品注册管理办法》及有关规定，制定本技 术指导原则。 药品生产场地变更指药品实际的生产厂房和设施发生变化， 包括药品生产场地搬迁至不同生产地址的异地新建或已有厂房， 以及同一生产地址的厂房、车间或生产线的重建或改建。 药品生产场地变更与药品质量密切相关， 是药品上市后变更的常见情形之一。 本技术指导原则主要适用于已上市药品的生产技术转让、委托生产、企业兼并重组、异地搬迁、改建扩建等情 况下，涉及药品生产场地变更而开展的研究验证与注册申报。 药品上市许可持有人或者药品生产企业是药品生产场地变 更的责任主体， 应当对生产场地变更的必要性、 变更的风险进行合理评估，对变更前后药品的质量控制、稳定性、生物学等方面 应当进行全面分析和研究验证， 科学合理地评价生产场地变更对药品安全性和有效性的影响。 二、基本原则 药品生产场地变更一般应遵循以下原则： （一）质量源于设计原则 药品生产场地的变更研究是一个验证的过程， 药品上市许可持有人或者药品生产企业通过特定的验证过程将一个已被验证 的稳定的药品生产技术由原生产场地转移到新生产场地。因此， 药品上市许可持有人或者药品生产企业应基于质量源于设计 （ QbD）全面和准确地了解药品的研发和生产、药品的性质等， 充分考虑场地变更可能引发的关键工艺参数变化对药品关键质 量属性的影响， 对变更前后的工艺参数控制、 物料控制等各个方面进行对比研究， 确认工艺参数控制范围的合理性， 为工艺验证提供策略， 确保产品生产技术转移至新生产场地后能持续稳定地 生产出符合预定用途和注册要求的药品。 （二）风险管理原则 药品生产场地变更可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性，存在不同程度的风险。药品上市许可持有人或者药品生产企业应识别药品生产场地变更可能带来的风险，根据药品的性质，生产场地变更涉及的范围和程度，对药品安全性和有效性的可能影响程度，以及生产企业的质量管理体系和检查历史情况等，综合评估生产场地变更的风险高低，并根据风险分类开展相应的变更研究，对变更过程中影响产品质量的各个因素进行控制。 （三）质量等同性原则 生产场地变更前后的药品质量应当等同， 一般情况下， 生产场地的变更不应改变药品的处方工艺、 药品标准， 新场地的药品原料药来源、 直接接触药品的包装材料和容器等应与原场地保持 一致，通过对变更前后药品关键工艺控制参数的对比研究和分析， 判定变更前后药品质量是否等同，必要时需进行等效性研究。 （四） GMP 符合性原则 生产场地发生变更的， 药品上市许可持有人或者药品生产企 业应当首先考虑新场地的 GMP 符合性，新场地的技术人员、厂房、设施、设备等生产条件和能力以及质量检验机构、 检测设备等质量保证体系能否满足药品生产和质量控制的需要， 确保药品生产符合 GMP 的要求。对于具体药品的生产场地变更是否需要 进行生产现场检查， 应在对产品的性质和检查历史等因素综合评估后确定。 三、风险评估与变更分类 在中国境内， 同一生产场地一般是指负责实际生产的新旧建筑物拥有同一生产地址。 不同生产场地是指负责实际生产的新旧建筑物拥有不同的生产地址。 该生产地址均应当是药品上市许可持有人或者药品生产企业注册时国家食品药品监督管理总局 （ CFDA ）所发药品注册批件标明的。 在中国境外， 同一生产场地是指负责实际生产的新旧建筑物必须紧邻或毗邻，之间间断或有间隔就视为不同生产场地。 凡是药品生产条件、 生产设备及质量保证体系等已进行系统评估的药品实际生产线发生变更的， 均应当被视为药品生产场地发生变更。生产场地变更中，生产场地的 GMP 检查历史（接受或未接受 GMP 检查）、生产场地内所进行的操作以及药品的类 别（例如原料药中间体、 原料药、 特殊制剂、 中药、生物制品等） 是对药品安全性、 有效性存在潜在影响的主要因素。 这些因素都可能对药品生产和药品质量产生影响， 甚至可能影响到药品安全性和有效性， 根据对最终产品可能产生的影响程度， 生产场地变更分为三类： （一）微小变更：指变更对药品的安全性、 有效性或者质量可控性一般不会产生影响。此类变更包括但不限于以下情形： 改变药品制剂的贴签场地、外包装场地、检验场地、稳定性试验场地。 非无菌制剂、非无菌原料药的生产转移至同一生产场地内改建或重建的厂房内（不包括生物制品） 。 生物制品替换或增加二级包装厂，同时满足以下两个条件 的： （ 1）处方组成、生产工艺和制剂药品标准未发生变更； （ 2）包装材料、容器及贮存条件未发生变更。 （二）中度变更：指变更