4药物多晶型及分析方法.pptxVIP

第四章 药物多晶型及其分析方法;;;;;;;;;四、多晶型的产生及其影响因素 结晶是一个复杂的过程，物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，从而形成不同的晶体结构。 1、结晶工艺和条件 温度、压力、冷却速度、溶剂 、干燥工艺条件、研磨微粉化等。 2、赋形剂和其他添加剂 [例]磺胺甲噁唑 水混悬剂不稳，在贮存中转变为半水合物 甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP），蔗糖等高分子化合物可延缓或阻止，但羧甲基纤维素钠可加快。; ???淀条件的选择 [晶型沉淀的沉淀条件] 稀、热、慢、搅、陈 [无定型沉淀的沉淀条件] 浓、热、快、后稀搅、电解质、不陈化（趁热过滤）;无味氯霉素：无效晶型A经过熔融（87～89℃）和快速冷却，即可转变为有效的B晶型。 磺胺甲噁唑：温度，晶型互变；控制冷却和结晶速度可选择性制备Ⅰ型和Ⅱ型。 利福平是70年代热点，存在10余种多晶型或溶剂加成物，众多的OH，CO，NH基团易形成多种氢键结合方式及构型；国产主要3种，A\B\SV, A\B吸收良好, SV差,血药浓度低。溶剂：丁醇、丙酮、乙醇 乳糖酸红霉素：冷冻干燥A型、喷雾干燥B 型。 甲吲噻腙：研磨晶型转变为无定性，溶解速率增大了10倍，改变了原晶型物溶解性低，吸收不良等缺点，增加了生物活性。但在贮存中新鲜研磨的无定性物又有转变为晶型物的趋势。 甾体化合物、磺胺类、红霉素等也可经研磨粉化而引起晶型转变。;第二节 X射线粉末衍射法 一、 X射线衍射原理 1、衍射: 两个波长相同、光程差一定的波 2、晶体的X射线衍射 晶体的原子间距和X射线波长属同一个数量级 10-10m 次级X射线 ;氨苄青霉素4种固相的典型粉末样图;3、X射线粉末衍射图 特点：准确度高，分辨能力强。 每一种晶体的X射线粉末衍射图，几乎同人的指纹一样，它的衍射线的分布位置和强度有着特征性规律，因而成为物相鉴定的基础，在药物多晶的定性与定量方面起着决定性作用。 ;二、X射线粉末衍射实验技术 1、辐射源 以铜、钼、铁、铬等元素为阳极靶材料的真空管 一般采用靶元素的Kα线，用滤光片除去别的辐射。 2、粉末衍射仪 衍射角、衍射强度、晶面间距 注意：相对衍射强度，相对于最强衍射线。 3、制样 用玛瑙研钵把样品小心研磨成细粉（数微米），但要注意晶型转变。 衍射线强度的影响因素：晶体的原子的性质、实验条件 ;三、应用 1、结晶性药物的定性鉴别 参比物质 粉末衍射标准品联合委员会（JCPDS）多种有机及无机结晶性物质的粉末衍射图 方法：选取10个最强的数据比较 （1）2θ值，±0.1或±0.2度 （2）衍射线的相对强度，20%以内 ;2、药物多晶型的鉴别 注意（1）研磨样品有时发生晶型转变 （2）有些多晶体的衍射图差异不显著;利眠宁(氯氮卓);第三节 热分析法 Thermal Analysis，TA 一、概述 物质在加热或冷却过程种往往会发生相变、脱水、分解、氧化、还原等物理变化和化学变化，测定这些过程中能量和质量的变化。 特点：样品量少、灵敏、快速，在较短的时间内可获得需要复杂技术或长期研究才能得到的各种信息。 目前，发达国家已把热分析方法作为控制药品质量的主要方法，收载在药典中。在我国申报新药中，热分析法列为控制药品质量的重要分析方法之一。 分类：差示扫描量热法、差热分析法、热重法 ;1、差示扫描量热法 Differential Scanning Calorimetry DSC 在程序控制温度下，维持样品和参比物质的温度相同，测量输给样品和参比物的能量差与温度(或时间)的关系，以热流率（mJ/s）对炉温或时间作图。 吸热或放热峰的数目、形状、位置、峰的面积 ;不同纯度苯甲酸的DSC图;3、热重法（ Thermalgravimetric Analysis，TGA） 在程序控温条件下，测量物质的质量与温度关系。 应用：测定结晶水和干燥失重;无味氯霉素的DSC谱;[例] 阿司匹林中添加环糊精 物理混合：DSC图谱有两个吸热峰，413K，460K 研磨后： DSC图谱413K吸热峰消失。;第四节 其他药物晶形分析法 一、红外光谱法 红外吸收频率与晶状体中分子之间的排列有关。 不同晶型的红外光谱差别不及粉末图明显。 其他方面的原因也可能造成红外光谱的差异，如样品纯度、晶体的大小、研磨过程的转晶等。 ; [例]《中国药典》甲苯咪唑中的无效晶型A的检查 分别测定供试品和含A晶型10%的甲苯咪唑对照品的红外光谱，供试品在两个波数处（640cm-1、662cm-1）吸收度的比值应小于对照品的比值，即控制供试品中A晶型的量小于10%. ;[例2]无味氯霉素;二、核磁共振波谱法;三、显微镜 热台显微镜：能直接