RhoAROCK信号通路在心肌肥厚和心力衰竭中的作用及法舒地尔的干预效应.docx

!=RhoAROCK信号通路在心肌肥厚 和心力衰竭中的作用及法舒地 尔的干预效应 != TOC \o 1-5 \h \z 中文摘要 1 英文摘要 11 \o Current Document 英文缩写 26 研究论文 RhoA/ROCK信号通路在心肌肥厚和心力衰竭中的作用及 法舒地尔的干预效应 弓I言 28 PART ONE RhoA/ROCK may play an important role in adriamycin-induced cardiomyopathy INTRODUCHON 30 MATERIALS AND METHODS 31 RESULTS 43 FIGURES 46 TABLES 53 DISCUSSION 55 \o Current Document CONCLUSIONS 59 REFERENCES 59 PART TWO RhoA/ROCK mediates isoproterenol-induced heart failure in rats via JNK and ERK1/2 pathways INTRODUCTION 66 MATERIALS AND METHODS 67 RESULTS 79 FIGURES 84 TABLES 92 DISCUSSION 94 CONCLUSIONS 97 REFERENCES 98 PART THREE RhoA/ROCK may involve in cardiac hypertrophy induced by experimental hyperthyroidism [NTRODUCT1ON 104 MATERIALS AND METHODS 114 FIGURES..… TABLES…… DISSCUSS1ON … CONCLUSIONS . 128 REFERENCES CONCLUSIONS 综述一 Rh。激酶与心肌病 综述二ROCK是心脑血管疾病治疗的新靶点 个人简介.… 128 131 132 167 168 ….105 ?一 中文摘要 Rho.VROCK信号通路在心肌肥厚和心力衰竭中的作用及法舒地尔的干预效应 摘 要 RhoA作为小分子GTP结合蛋白.是各种细胞功能的分子开关包括细 胞迁移、胞质分裂和基因表达等。Rho激酶(Rho kinase, ROCK)是第 一个被发现的RhoA的效应子，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员， 具有广泛的生物学功能。ROCK有两种亚型，分别命名为ROCK I和ROCK II。ROCK I主要在非神经组织中高表达，而ROCK II是主要在脑组织中 表达。细胞和分子生物学最新研究进展表明RhoA/ROCK信号通路广泛参 与心血管系统的各种生理病理进程，例如心肌细胞凋亡，心肌肥厚，心肌 梗死后心室重塑等。因此，抑制RhoA/ROCK信号通路可能是治疗包括高 血压,动脉粥样硬化，糖尿病和肥厚性心衰等许多心血管疾病的有效办法。 法舒地尔是临床最常用的特异性ROCK抑制剂，能有效阻断 RhoA/ROCK信号通路。根据动物实验研究，法舒地尔可以降低缺血再灌 注的损伤程度。对于慢性高血压导致的充血性心衰大鼠，法舒地尔可降低 心肌梗死后梗死面积和心肌纤维化程度。此外，根据临床观察，法舒地尔 能显著改善心绞痛患者心肌缺血程度，并且不影响心率和血压，具有良好 的耐受性。这表明RhoA/ROCK信号通路参与了人类心血管疾病的发病机 制。在此基础上，我们使用法舒地尔作为工具药，研究了不同动物模型心 肌病的发病机制，及RhoA/ROCK信号通路在这些机制中的调控作用，并 探讨了在心血管疾病治疗方面，法舒地尔新的应用潜力。 本研究主要内容包括：(1) RhoAROCK信号通路在阿霉素诱导的 大鼠心肌病中的作用及法舒地尔的干预效应；(2) RhoA/ROCK与JNK和 ERK1/2信号通路的相互对话，参与异丙肾上腺素诱导的大鼠心力衰竭； (3) RhoA/ROCK信号通路干预大鼠甲亢性心肌病的发病机制。 第一部分RhoA/ROCK信号通路在阿霉素诱导的大鼠心肌病中的 作用及法舒地尔的干预效应 目的：研究RhoA/ROCK信号通路在ADR诱导的大鼠心肌肥厚的发 病机制中的作用及法舒地尔的干预效应 中文搐要 方法：清洁级雄性SD大鼠60只，体重200?240 g，购自河北 医科大学动物中心，在室温20 °C-22 °C,空气湿度45吟55%的条件下饲 养一周后，随机分成5组：空白对照组（CONT）、ADR模型组（ADR）、 卡托普利组（CAP+ADR）、法舒地尔低剂量组（FASl+ADR）、法舒地尔 高剂量组（FASh+ADR）,每组12只。FASl+AD