一组制备新型冠状病毒抑制剂药物所用的化合物发明专利.pdfVIP

一组制备新型冠状病毒抑制剂药物所用的化合物 技术领域 本发明属于医药领域，具体涉及一组制备新型冠状病毒抑制剂药物所用的化 合物。 背景技术 目前，发展高效、廉价的抗新型冠状病毒疫苗仍是一个巨大的挑战，相比之 下，小分子化合物可以更容易地避免多糖的覆盖，从而提供有效的治疗手段。 SARS-CoV-2 主蛋白酶(Mpro)是一类半胱氨酸水解酶，负责切割病毒基因组翻 译的蛋白前体，用以完成正常的转录和复制。该蛋白在多种冠状病毒中具有高度 保守的三维结构，其保守性和缺乏人类同源物的特性为开发广谱抗冠状病毒治疗 药物提供了一个有前景的靶点。Hatada 等研究报道了基于片段分子轨道的Mpro 及其肽样抑制剂N3 复合物的相互作用分析，发现His41、His163、His164 和Glu166 是Mpro 与抑制剂相互作用中最重要的氨基酸残基，可与抑制剂分子形成氢键； Tien 揭示了Mpro 的一个重要的配体结合机制，证明了如果配体的疏水基团占据 了其所谓的“锚点”位点，则可以显著提高 Mpro 口袋内的配体结合稳定性。 本发明采用分子对接及分子动力学方法，意料之外地从ZINC15 数据库中的 20 万个天然化合物中虚拟筛选出了新型冠状病毒主蛋白酶(Mpro)抑制剂，为新 型抗新冠肺炎小分子抑制剂药物的开发提供了重要的参考。 发明内容 为解决上述问题，一方面，本发明公开了一组制备新型冠状病毒抑制剂药物 所用的化合物，具体为 ZIN、ZIN、ZINC253387805 、 ZINC970913 、ZINC4090409 、ZINC824654994 、ZIN、ZINC8791993 、 ZINZINC253387765、ZIN和ZINC1073145 这12 种化合物和 /或这12 种化合物的任意组合方式。 另一方面，本发明还公开了上述12 种化合物和/或这12 种化合物的任意组 合方式在制备新型冠状病毒抑制剂药物方面的用途。 具体地，上述12 种化合物的化学结构具体如下： 优选地，本发明公开了一组制备新型冠状病毒抑制剂药物所用的化合物，具 体为ZINZINZINC253387805 和ZINC4090409 这4 种化合 物和/或这4 种化合物的任意组合方式。 更优选地，本发明公开了一种制备新型冠状病毒抑制剂药物所用的化合物， 具体为ZIN 本发明的有益效果： (1)本发明公开了12 种制备新型冠状病毒抑制剂药物所用的化合物，为新型 抗新冠肺炎小分子抑制剂药物的开发提供了重要的参考。 (2)本发明意料之外的发现了化合物ZIN与SARS-CoV-2 主蛋白酶复 合物的结合构象高度稳定，该化合物具有作为制备抗新冠肺炎药物的化合物的潜 力。 附图说明 图1 为本发明所述的12 种化合物的化学结构图。 图2 为实施例5 中4 种化合物与靶蛋白分子对接图，其中2A 对应化合物 ZIN，2B 对应 ZIN，2C 对应 ZINC253387805 和 2D 对应 ZINC4090409，其中(1)为加了静电势面，(2)为未加静电势面。 图3 为实施例6 模拟过程中蛋白质和配体骨架的RMSD 结果图。 图4 为实施例6MD 模拟过程中化合物与Mpro 之间的相互作用结果图。 图5 为实施例6 蛋白质的回转半径结果图。 图6 为实施例6 模拟前(深灰)和模拟后(浅灰)体系的叠加对比结果图。 图7 为实施例6MD 模拟过程中配体与受体的氢键热图。 具体实施方式 下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。本领域技术人 员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节 和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围之内。 本发明虚拟筛选软件选用Maestro(软件来自Schrodinger 2020-2)；蛋白质晶 体结构均由PDB 数据库()获得；化合物结构来自ZINC 化合物 库的天然小分子化合物，共计20 万个。 实施例1 SARS-Cov-2-Mpro 蛋白晶体结构的处理 Mpro 蛋白的三维晶体结构从PDB 数据可搜索并下载获得，PDB 代码为6LU7，