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2021 神经退行性疾病的标记物研究进展（全文） 随着人类寿命的增加，神经退行性疾病的患病率也逐年上升。其中阿 尔茨海默病 (Alzheimers disease ， AD) 是最常见的神经退行性疾病， 占所有痴呆病例的 60-70% ，其次为帕金森病 (Parkinsons Disease ， PD ），全球患病人数超过 600 万。因此探索神经退行性疾病的生物标记物，改善临床检查和诊断是非常必要的。 来 自 瑞 典 隆 德 大 学 和 马 尔 默 斯 科 讷 大 学 的 研 究 人 员 在 《 Nature Medicine 》上发布综述， 描述了神经退行性疾病生物标记物的最新进 展，并就临床和试验中生物标记物的未来方向进行了讨论。 、对神经退行性疾病生物标记物的需求 在神经退行性疾病的临床诊疗中，准确的诊断非常重要。但即使在专 业的诊疗中心，约有 25%-30% 临床诊断为 AD 的患者被误诊。对 轻度认知障碍（ MCI ）的患者而言，约 30%-50% 为早期 AD ，虽有客观的认知障碍，但因缺乏定性的生物学标记物，很难做出正确的临床诊 断。因此需要准确、 客观的生物学标记物辅助神经退行性疾病的诊断。 临床试验和研究 目前有许多针对β - 淀粉样蛋白（ Aβ）、tau 蛋白或α - 突触核蛋白的疾病修饰疗法正在临床试验中。 特异性的生物学标记物有助于临床试验 患者的精确筛查与招募，通过细化的区分，能更好的提高治疗效果。 另一方面，上游早期病理改变（如 Aβ）可能会触下游发生成新的病理改变（如 tau 蛋白），后者可独立引发疾病。因此， 需要找到在典型症状出现之前可以识别疾病病理的诊断性生物标记物。 图 1 神经退行性疾病的生物标记物 最新理念的生物标记物 ） A β的生物标记物 PET-CT 的研究表明， A β在发病前 20 年就开始在大脑沉积。 目前已有三种 PET 配体获得部分国家批准用于 AD 的诊断检查。 以尸检的病理作为金标准，这些 PET 配体检测 Aβ的准确性非常高。因此，认知障 碍患者的 A β-PET 扫描阴性基本上排除 AD 作为潜在的病因，但 Aβ -PET 的特异性会随着年龄的增长而降低。 通过检测脑脊液（ CSF）中 A β的不同亚型以及水平的高低，有利于AD 诊断及预后的评估。 有研究指出 AD 患 者 CSF 中 A β42 的水平降 低了约 50% ，同时 CSF 中 A β42 与 A β40 的比率 (A β42/A β40) 与 Aβ -PET 的一致性达到 90% 。也可对血浆 A β42/40 进行量化，但由于血 浆的检测易受影响，稳定性和准确性不及 CSF 。未来不同血液生物标记物的组合——如， A β42/40 、P-tau 和神经胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 可能会达到与 CSFA β42/40 相同的准确度。 ） tau 蛋白的生物标记物 t au-PET 配体可以与 AD 脑组织中的不溶性 tau 原纤维结合，但与其他神经退行性疾病中的 tau 蛋白结合很少或不结合。 大规模临床研究 表明， tau-PET 在区分 AD 与其他神经退行性疾病时的诊断精度优于 磁共振成像（ MRI ），其 特异性甚至高于 A β-PET 和 CSFA β42 /40 ， tau-PET 与认知缺陷的相关性也比 A β-PET 更高。 尽管 AD 典型症状以记忆障碍为主，但由于 tau 蛋白沉积大脑皮层的 不同区域，可能会导致一些非典型的 AD 的临床表现：如 tau 蛋白对称性的沉积颞顶区域，症状以遗忘为主； tau 蛋白沉积左颞，语言症 状表现为主；顶枕叶皮质 tau 蛋白沉积，则以视觉障碍为主；而内侧 颞叶 tau 蛋白的沉积则以执行障碍为主要表现。 与其他 tau 蛋白亚型相比， 血液中的 p-tau 可以准确地区分是否有 AD 神经病理变化的个体， 甚至能将 AD 与其他神经退行性疾病区分。 同时可溶性 P-tau 水平与大脑中不溶性 tau 蛋白和 A β的数量相关。在常染色体显性遗传的 AD 和散发性 AD 中，都发现了血浆 P-tau 水平在 tau 蛋白和 Aβ出现前开始增加，甚至在痴呆症发作前 15-20 年就已经发生改变。 ）α- 突触核蛋白病理学的生物标记物 α- 突触核蛋白虽然可以在 CSF 中准确的检测 ，但由于其特异性低，不能很好的区分各类神经退行性疾病，在临床实践和试验中应用不多。 超灵敏聚集分析可用于检测脑脊液中α - 突触核蛋白，已经揭示了部分神经退行性疾病中α - 突触核蛋白构象的不同。 图 2 AD 中的生物标记物变化 ）反映神经变性的生物标记物 SV2A-PET 可以检测到神经退行性疾病中