第06章线粒体遗传病.pptVIP

; 1987年,Wallace等通过对线粒体DNA突变和Leber病的关系的研究后，明确地提出线粒体DNA突变可以引起人类的疾病。 目前已发现人类100余种疾病与线粒体DNA突变有关。 ;第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征; ; ; ; Human mtDNA, a circular molecule that has been completely sequenced, is among the smallest known mtDNAs, containing 16,569 base pairs. It encodes the two rRNAs found in mitochondrial ribosomes and the 22 tRNAs used to translate mitochondrial mRNAs.; mtDNA与nDNA不同: ①其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。 ②线粒体内无DNA损伤修复???统，mtDNA易发生突变 并容易得到保存。 ③每个线粒体内含有2～10个拷贝的mtDNA分子。 ④每个细胞可具有数千个mtDNA分子 。; ;D环复制; 随着新H链的合成，D环延伸，轻链复制起始点OL暴露，L链开始以被置换的亲代H链为模板沿逆时针方向复制。两条链的复制全部完成后，起始点的RNA引物被切除，缺口封闭，两条子代DNA分子分离。 40分钟后，新合成的松弛型线粒体DNA成为超螺旋状态。 ;;线粒体DNA复制; ;（一）mtDNA具有半自主性 线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。 ; mtDNA仅编码13种蛋白质，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于nDNA编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体 。 mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。;线粒体的半自主性;（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同 ;（三）mtDNA为母系遗传;线粒体的母系遗传，O：卵子; S:精子; A、B、C子细胞; Z:受精卵 ;;（四）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变体和正常mtDNA共存的细胞中，mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合体。;; （五）mtDNA具有阈值效应的特性 线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种程度上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA突变体向下代传递。 ;（六）mtDNA的突变率极高 mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。 mtDNA是裸露的???子，不与组蛋白结合。 mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。 ;第二节 mtDNA突变与人类疾病;一、线粒体遗传病的突变类型 1.碱基突变 错义突变: 也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。 蛋白质生物合成基因突变: 比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征。 ;2.缺失、插入突变 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。 拷贝数目突变;二、人类线粒体遗传病 目前发现的线粒体疾病集中在神经和肌肉系统，内分泌系统等疾病也与线粒体功能障碍有关。;线粒体病的常见临床表现;其他系统疾病表现 ; ; 一般认为是由于mtDNA点突变导致其第11778位精氨酸→组氨酸 ,使编码呼吸链NADH脱氢酶mtDNA第340位精氨酸被组氨酸取代，改变了mtDNA阀间构型，导致NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。 ;;mtDNA结构 16569 bp;;I 1