G-高变异药物生物等效性研究技术指导原则20181029.docVIP

精品资料 精品资料 PAGE / NUMPAGES 精品资料 附件 2 高变异药物生物等效性研究技术指导原则 一、概述 化学药物制剂生物等效性评价，通常采用平均生物等效性 （Average bioequivalence, ABE）方法，等效标准为受试制剂与参 比制剂的主要药动学参数（AUC 和 C ）几何均值比的 90%置 max 信区间落在 80.00%~125.00%范围内。 某些药物由于生物利用度过低、酸不稳定、吸收前的广泛代 谢等原因，导致一个或多个药动学参数的个体内变异系数 （Within-subject coefficient of variation, CV %）大于或等于 30%， W 称为高变异药物（Highly variable drug, HVD）。在其他因素不变 的情况下，随着个体内变异增加，生物等效性研究所需受试者数 量也会相应增加。对于高变异药物，采用常规样本量和等效性判 定标准，有时即使参比制剂与自身相比较，也可能出现不能证明 其生物等效的情况。 对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，在充分科学论 证的基础上和保证公众用药安全、有效的前提下，通过部分重复 或完全重复交叉设计，根据参比制剂的个体内变异，采用参比制 剂 标 度 的 平 均 生 物 等 效 性 （ Reference-scaled average bioequivalence, RSABE ） 方 法 ， 将 等 效 性 判 定 标 准 在 80.00%~125.00%的基础上适当放宽，可减少不必要的人群暴露， 达到科学评价不同制剂是否生物等效的目的。 当采用 RSABE 方法进行生物等效性评价时，应首先根据药 — 1 — 物体内过程特点等因素，分析造成药物制剂高变异特征的可能原 因，结合预试验或文献报道结果，充分论证和评估采用该方法进 行生物等效性评价的适用性。采用部分重复或完全重复交叉设 计，在符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）相关要求的 条件下，正式试验获得的参比制剂药动学参数个体内变异系数大 于或等于 30%时，方可适用 RSABE 方法进行生物等效性评价。 本指导原则旨在为开展以药动学参数为主要终点指标的高 变异化学药物生物等效性研究时，如何进行研究设计、样本量估 算、统计分析、结果报告等方面提供技术指导。 二、研究总体设计 研究总体设计的目标为采用科学的方法最大程度地降低生 物等效性评价的偏倚。 （一）试验设计 应根据药物特点，综合考虑拟定的统计分析方法、受试者可 获得性、残留效应等因素，选择非重复交叉设计、重复交叉设计 或平行组设计。 1.交叉设计 （1）非重复交叉设计 非重复交叉设计是生物等效性研究常采用的标准设计，即两 制剂、两周期、两序列、交叉设计。对于高变异药物，由于个体 内变异较大，采用此种设计进行生物等效性研究时，需要适当增 加样本量，以满足试验的检验效能。 （2）重复交叉设计 重复交叉设计可分为三周期部分重复（仅重复使用参比制 剂）和四周期完全重复（重复使用参比制剂和受试制剂）交叉设 — 2 — 计。重复交叉设计可保证同一受试者至少服用参比制剂两次，获 得确切的参比制剂个体内变异系数，以决定是否采用 RSABE 方 法进行生物等效性分析。常采用的重复交叉设计见表 1 和表 2。 表 1 两制剂、三序列、三周期重复交叉设计 周期 序列 1 T R R 2 R T R 3 R R T 1 2 3 表 2 两制剂、两序列、四周期重复交叉设计 周期 序列 1 T R 2 R T 3 T R 4 R T 1 2 2.平行组设计 特殊情况下（例如长半衰期药物）可采用平行组设计。与交 叉设计相比，平行组设计需要更大的样本量。 一般应采用单次给药进行高变异药物的生物等效性研究。若 基于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗且治疗不可间断的患 者，可在多次给药达稳态后，采用 ABE 方法进行高变异药物的 生物等效性评价。 试验设计的其他要求可参考《以药动学参数为终点评价指标 — 3 — 的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》及《生物 等效性研究的统计学指导原则》。 （二）样本量估计 试验前需充分估计所需的样本量，以保证足够的检验效能。 对于 ABE 方法，可综合考虑试验设计、检验水准、检验效能、 制剂间平均生物利用度可能的差异、参比制剂药动学参数