肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分).pdfVIP

肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1 ，是 ErbB 受体家族四大成员之一。 EGFR过分 频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转 移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中， EGFR一直是一个热点。像吉非替 尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（ TKI ）在刚问世时是 面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（ afatinib ）和达克 替尼（ dacomitinib ）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。 回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增 加 EGFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是， 18-21 号外显子突变（最 常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出 大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有 18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变， 占总突变情况的 5%-10%。18 号 外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致 EGFRTKI 原发耐药。 EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌 患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对 于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60% 。多项研究表明，对于初发的 敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ ORR）、无进展生 存期（ PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（ IPASS）结果表明， 对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于 EGFR野生型患者， TKI 治疗效果并不理想， 1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的 6.5 个月。在其他随机研究中， 吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。 因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否 行 EGFRTKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFRTKI 耐受性良好。 EGFRTKI 常 见的副作用包括痤疮形式皮疹， 皮肤瘙痒和腹泻。 相比化疗， 很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患 者最终会出现耐药， 并最终导致肿瘤进展和死亡。 好消息是， 人们经过反复活检 已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。 比如，大约有 50% 的获得性耐药患 者身上出现了前文提及的 20 号外显子 （T790M）变异。 此外，MET扩增 （5%）、 HER-2 扩增（ 8%）、PI3K 突变（ 5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（ 18%）等也 是常见的耐药机制。 基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐 药的途径， 如 T790M、HER2、MET及 PI3KCA 等。比如第二代的